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Beratung
Wenn PPI zu lange eingenommen werden
Protonenpumpeninhibitoren geraten immer mehr in die Kritik
In den vergangenen zehn Jahren ist das Verordnungsvolumen von PPI in Deutschland linear angestiegen und hat sich dabei mehr als verdreifacht, so der Arzneiverordnungs-Report 2016 (Abb. 1) [1]. Zwar ist eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit in den hauptsächlichen Indikationsgebieten der PPI (z. B. Refluxösophagitis) zu verzeichnen, doch erklärt dies nicht den breiten Einsatz der Säureblocker. Als Ursache ist vielmehr die unreflektierte Anwendung der PPI anzusehen. Häufig erhalten sie Einzug in die Dauertherapie eines Patienten, wenn
- eine Akuttherapie verschleppt wird,
- eine Behandlung mit PPI nach stationärem Aufenthalt ambulant weitergeführt wird oder
- eine prophylaktische Therapie ohne begründete Indikation initiiert wird.
In der Akuttherapie meist gut verträglich
Der Nutzen von PPI ist unbestritten. Die Substanzklasse wird u. a. erfolgreich eingesetzt in der Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit sowie des Ulcus ventriculi und U. duodeni. Zudem sind PPI Bestandteil von Regimes zur Helicobacter-pylori-Eradikation.
In der Akuttherapie sind PPI in der Regel gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen, die gemäß Fachinformation bei 1 bis 10% der behandelten Patienten auftreten, sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Blähungen und Übelkeit/Erbrechen [2]. Alle deklarierten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Häufigkeit |
Nebenwirkung |
---|---|
Blut und Lymphsystem | |
selten |
Leukopenie, Thrombozytopenie |
sehr selten |
Agranulozytose, Panzytopenie |
Immunsystem | |
selten |
Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion/Schock |
Stoffwechsel | |
selten |
Hyponatriämie |
n. b. |
Hypomagnesiämie; schwere Hypomagnesiämie kann zu Hypokalzämie führen; kann auch mit Hypokaliämie verbunden sein |
Psyche | |
gelegentlich |
Schlaflosigkeit |
selten |
Erregungszustände, Verwirrtheit, Depressionen |
sehr selten |
Aggressivität, Halluzinationen |
Nervensystem | |
häufig |
Kopfschmerzen |
gelegentlich |
Schwindel, Parästhesien, Schläfrigkeit |
selten |
Geschmacksveränderungen |
Augen | |
selten |
Verschwommensehen |
Gleichgewichtsorgan | |
gelegentlich |
Vertigo |
Atemwege | |
selten |
Bronchospasmen |
Gastrointestinaltrakt | |
häufig |
Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/Erbrechen |
selten |
Mundtrockenheit, Mundschleimhautentzündung, gastrointestinale Candidiasis |
n. b. |
mikroskopische Kolitis |
Leber | |
gelegentlich |
erhöhte Leberenzymwerte |
selten |
Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht |
sehr selten |
Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung |
Haut | |
gelegentlich |
Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria |
selten |
Haarausfall, Photosensibilität |
sehr selten |
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse |
n. b. |
subakuter kutaner Lupus erythematodes |
Skelettmuskulatur und Knochen | |
gelegentlich |
Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule |
selten |
Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen |
sehr selten |
Muskelschwäche |
Nieren | |
selten |
interstitielle Nephritis |
Brustdrüse | |
sehr selten |
Gynäkomastie |
Allgemeines | |
gelegentlich |
Unwohlsein, periphere Ödeme |
selten |
vermehrtes Schwitzen |
Die Häufigkeitsangaben bedeuten: sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1000; sehr selten: < 1/10.000; n. b.: Häufigkeit nicht bekannt |
Etwas mehr Aufmerksamkeit verdienen die bei Langzeitanwendung beobachteten Risiken. Diese haben z. B. dazu geführt, dass die Säureblocker in den USA in die Beers-Liste der für ältere Patienten potenziell ungeeigneten Arzneistoffe aufgenommen wurden.
Nicht länger als acht Wochen
Laut der aktuellen Beers-Liste der American Geriatrics Society (AGS) sollten PPI nicht länger als acht Wochen angewendet werden [3]. Ausgenommen sind Hochrisikopatienten, die z. B. Corticosteroide oder NSAR dauerhaft anwenden. Die AGS beruft sich bei der Empfehlung auf eine Vielzahl von Studien sowie fünf Reviews und Metaanalysen, die ein erhöhtes Risiko von Osteoporose und Frakturen sowie von Darminfektionen mit Clostridium difficile belegen. Doch es gibt noch weitere Risiken einer PPI-Dauertherapie.
Verlust der Magensäure-Barriere – Risiken für Darm und Lunge
Die Einnahme von Protonenpumpenhemmern verringert die intragastrische Azidität – ein therapeutisch erwünschter Effekt, der jedoch auch mit Komplikationen einhergehen kann. Durch die Säurehemmung können sich mehr Bakterien im Magen ansiedeln, darunter auch Erreger wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile (CD). Ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von PPI und der erhöhten Inzidenz einer CD-Colitis wurde in verschiedenen Metaanalysen demonstriert [4 – 7]. Auch eine aktuelle Studie aus Schottland zeigt eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Darminfektionen mit C. difficile und Campylobacter unter Therapie mit PPI und H2 -Blockern sowohl bei ambulanten als auch bei klinischen Patienten [8].
Für die Praxis lässt sich daraus ableiten, dass die Verordnung von PPI insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine CD-Infektion (z. B. fortgeschrittenes Alter, Antibiose) wiederholt kritisch zu prüfen ist. Zudem sollten Ärzte und Apotheker achtsam sein, wenn Patienten unter PPI-Anwendung von gravierenden gastrointestinalen Beschwerden, z. B. Diarrhöen, berichten. Möglicherweise vermindert eine besonders sorgfältige Hygiene bei der Speisenzubereitung das Infektionsrisiko. Ob diese Maßnahme tatsächlich hilft, ist bisher unklar.
Bakterielle Erreger im Magen und in der Speiseröhre können durch physiologischen Reflux und anschließende Aspiration in die Lunge gelangen und eine Pneumonie verursachen. Ein erhöhtes Risiko für Pneumonien wurde in mehreren Studien und Metaanalysen mit ambulanten und stationären Patienten beschrieben [9 – 12]. Zu beachten sind jedoch konfundierende Faktoren: Ältere Patienten mit Komorbiditäten haben ein höheres Pneumonie-Risiko, erhalten aufgrund der Polymedikation allerdings auch häufiger PPI.
Eine im Jahr 2014 publizierte Studie und Metanalyse untersuchte, ob Patienten, die zusammen mit der Neuverordnung von NSAR prophylaktisch PPI erhalten, häufiger an einer Pneumonie erkranken und ins Krankenhaus eingewiesen werden [13]. In diesen Kohorten war kein höheres Risiko unter PPI-Therapie festzustellen.
Dennoch erscheint es ratsam, bei Patienten mit einem erhöhten Infektionsrisiko oder mit Lungenkrankheiten (z. B. Asthma, COPD) die längerfristige Verordnung von PPI möglichst zu vermeiden [14].
Der durch die ausgeprägte Säurereduktion im Magen erhöhte Gastrinspiegel wurde in Tierversuchen mit dem Risiko für benigne und maligne Neoplasien in Zusammenhang gebracht. Bei Patienten mit PPI-Dauertherapie sind ebenfalls Magendrüsenzysten beobachtet worden, die aber gutartig sind und reversibel zu sein scheinen [2]. Über eine potenzielle Kanzerogenität von PPI beim Menschen ist jedoch nichts bekannt.
Hypomagnesiämie
Die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat im Jahr 2012 eine Bewertung des Hypomagnesiämie-Risikos bei einer langfristigen Einnahme von PPI vorgenommen und einen Zusammenhang bestätigt. Gleiches gilt für die Gefahr von Knochenbrüchen (s. u.). Relevant für die Auswertung waren Fallberichte über schwere Hypomagnesiämien bei Patienten, die mindestens drei Monate, meist sogar ein Jahr lang mit PPI behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen eines Magnesiummangels sind u. a. Erschöpfungszustände, Krämpfe und ventrikuläre Arrhythmien. Wahrscheinlich beeinträchtigen PPI sowohl die aktive als auch die passive Resorption von Magnesium.
Merke: Gemäß den aktuellen Fachinformationen ist
- bei Patienten, die PPI zusammen mit Arzneimitteln, die zu einer Hypomagnesiämie führen können (z. B. Digoxin, Diuretika), einnehmen, oder
- bei Patienten, für die eine längere PPI-Therapie vorgesehen ist,
eine periodische Überwachung der Magnesiumspiegel zu erwägen. Eine durch PPI bedingte Hypomagnesiämie ist in der Regel durch Absetzen des PPI und die Gabe von Magnesium reversibel.
Osteoporose/Frakturrisiko
Die Diskussion eines erhöhten Osteoporose- und Frakturrisikos ist noch nicht beendet, die Kausalität noch nicht eindeutig belegt. Es wird angenommen, dass die reduzierte Magensäure die Calcium- und/oder Vitamin-D-Resorption beeinträchtigt. Außerdem können PPI möglicherweise durch eine direkte Interaktion mit Osteoklasten Einfluss auf die Knochenmodellierung nehmen. In zwei Studien konnte jedoch kein Einfluss von PPI auf die Calciumresorption nachgewiesen werden [15, 16].
Beobachtungsstudien und Metaanalysen beschreiben unter hochdosierter PPI-Langzeittherapie (über ein Jahr) ein mäßig erhöhtes Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren [17 – 22]. Zu diesem Schluss kam auch die EMA in ihrer Bewertung. Deshalb hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die betroffenen pharmazeutischen Unternehmen in einem Schreiben (vom 25.7.2012) zu einer entsprechenden Anpassung der Texte aufgefordert.
Merke: Bei Patienten mit Osteoporoserisiko oder einer bereits manifesten Osteoporose sollte die längerfristige Gabe von PPI sorgfältig geprüft werden. Zudem sollten diese Patienten gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt werden und ausreichend Vitamin D und Calcium aufnehmen.
Vitamin-B12 -Mangel
Die Resorption von Vitamin B12 ist komplex. In einem ersten Schritt wird Vitamin B12 im Magen unter Einwirkung von Pepsin und Salzsäure aus Nahrungsproteinen freigesetzt (Abb. 2). Es ist daher denkbar, dass die Einnahme von säurehemmenden Arzneistoffen wie PPI oder H2-Antagonisten die Resorption des Vitamins beeinträchtigt und gegebenenfalls zu einem Mangel führt. Diese Hypothese war Gegenstand verschiedener Studien, die unterschiedliche Ergebnisse lieferten. Eine im Jahr 2013 publizierte große Fall-Kontroll-Studie bestätigte einen Zusammenhang [23]: Sowohl die Behandlung mit PPI als auch mit H2 -Blockern erhöhte das Risiko für einen Vitamin-B12 -Mangel. Das Studiendesign erlaubt allerdings keine Annahme einer Kausalität.
Merke: Gemäß den Fachinformationen der PPI sollte das Risiko eines Vitamin-B12 -Mangels bei Patienten mit verringertem Körperspeicher oder Risikofaktoren für eine reduzierte Resorption von Vitamin B12 unter Langzeittherapie beachtet werden [2]. Der Vitamin-B12 -Status kann im Blutserum gemessen werden. Kognitive Störungen (z. B. Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit) können auf einen Vitamin-B12 -Mangel hindeuten.
Demenz
Im Februar 2016 erschien die Publikation einer großen prospektiven Kohortenstudie aus Deutschland mit mehr als 73.000 Patienten, die für die längerfristige Anwendung von PPI ein um 44% erhöhtes Demenz-Risiko (ohne Differenzierung der Demenz-Form) darlegte [24]. Dies bestätigte die Ergebnisse einer zuvor durchgeführten kleineren Studie. Wegen der rasanten Zunahme der PPI-Verordnungen erscheint die Klärung eines möglichen Kausalzusammenhangs durch weitere Studien erforderlich.
Chronische Nierenerkrankung
Die dauerhafte Einnahme von PPI kann zu einer interstitiellen Nephritis – möglicherweise mit einer Verschlechterung bis hin zum Nierenversagen – führen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung ist gemäß der Fachinformation von Omeprazol bisher nicht abschätzbar [2]. Laut einer 2016 publizierten Kohortenstudie erhöht die Einnahme von PPI (dosisabhängig) das Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung [25]. Dabei sind der kausale Zusammenhang und die pathophysiologischen Mechanismen teilweise noch unklar.
Kardiovaskuläre Risiken
Patienten, die aufgrund einer ösophagealen Refluxerkrankung PPI einnehmen, erleiden laut einer amerikanischen Studie aus dem Jahr 2015 häufiger einen Herzinfarkt. Betroffen waren auch jüngere Patienten (unter 45 Jahre) ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung [26]. Die Therapie mit H2 -Blockern ging hingegen nicht mit einem erhöhten Risiko einher. Als pathophysiologischer Mechanismus werden eine geringere Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) und eine hierdurch bedingte endotheliale Dysfunktion diskutiert.
Bereits in der Vergangenheit sind PPI bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen in die Diskussion geraten. Ob die Abschwächung der antithrombotischen Wirkung von Clopidogrel durch PPI (aufgrund einer CYP2C19-Hemmung) klinisch relevant ist, war Gegenstand einiger Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. Die Autoren einer im Jahr 2015 veröffentlichten Metaanalyse gaben Entwarnung [26]: Eine Subanalyse von ausschließlich randomisierten kontrollierten Studien oder Studien mit propensity score matching ergab kein erhöhtes Mortalitätsrisiko oder Risiko für ischämische Ereignisse.
Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) [27] wie auch die EMA [28] und die Food and Drug Administration (FDA) [29] raten dennoch vorsichtshalber von der simultanen Einnahme von Clopidogrel und Omeprazol sowie Esomeprazol ab. Sie empfehlen, auf PPI mit einer geringeren CYP2C19-Hemmung (z. B. Pantoprazol) auszuweichen.
Schlaganfallrisiko
Die Autoren einer dänischen Beobachtungsstudie berichteten auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) 2016, dass die Einnahme von PPI dosisabhängig mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert ist [30]. Unter Gabe von H2-Blockern wurde keine Risikoerhöhung beobachtet. Diese Ergebnisse sind als vorläufig zu betrachten, da die Studie noch nicht veröffentlicht ist.
Fazit
Protonenpumpeninhibitoren sind wirksame und unverzichtbare Arzneistoffe, die jedoch bei längerfristiger Einnahme mit gewissen Risiken assoziiert sind. Ob hier auch Kausalitäten bestehen, müssten weitere Studien klären – insbesondere bei den erst kürzlich aufgedeckten Nebenwirkungen. Um Patienten vor vermeidbarem Schaden zu schützen, sollte die Verordnung von PPI in jedem Fall indikationsgerecht erfolgen. Eine gewissenhafte Prüfung der Indikation vor jeder Neu- oder Folgeverordnung fordert auch die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns in ihrer Mitgliederinformation [31].
Auch die Apotheke kann dazu beitragen, Risiken durch eine unreflektierte PPI-Einnahme zu verringern. Das Personal sollte bei Patienten, die ein Präparat zur Selbstmedikation erwerben wollen, die Indikation hinterfragen. Wenn keine Bedenken bestehen, muss das Personal die Patienten dennoch auf die maximale Einnahmedauer von zwei Wochen hinweisen. Einem Patienten, der über andauernde oder sogar zunehmende Beschwerden klagt, sollte das Personal kein PPI abgeben, sondern ihn an den Arzt verweisen. |
Literatur
[1] Schwabe U, Paffrath D (Hrsg). Arzneiverordnungs-Report 2016: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer-Verlag, Berlin 2016
[2] Fachinformation von Antra® Magensaftresistente Tablette mit 20 mg Omeprazol. Verfügbar unter www.fachinfo.de
[3] Campanelli CM; the American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012;60(4):616
[4] Janarthan S et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton-pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107(7):1001-1010
[5] Kwok CS et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107:1011-1019
[6] Deshpande A et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:225-33
[7] Tleyjeh IM et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7:e50836
[8] Wie L et al. Acid suppression medications and bacterial gastroenteritis: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol; Epub 5.1.2017
[9] Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1165-77
[10] Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB: Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:337-44
[11] Eom CS et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Can Med Assoc J 2011;183:310-9
[12] de Jager et al. Proton pump inhibitor therapy predisposes to community-acquired Streptococcus pneumoniae pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:941-949
[13] Filion KB et al. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis. Gut 2014;63:552-558
[14] Masclee GMC et al. A benefit-risk assessment of the use of proton pump inhibitors in the elderly. Drugs Aging 2014;31:263-282
[15] Wright MJ et al. Inhibiting gastric acid production does not affect intestinal calcium absorption in young, healthy individuals: a randomized, crossover, controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2010;25:2205-11
[16] Hansen KE et al. Do proton pump inhibitors decrease calcium absorption? J Bone Miner Res 2010;25:2786–95. Erratum in J Bone Miner Res 2011;26:439
[17] Corley DA et al. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010;139:93-101
[18] Eom CS et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med 2011;9:257-67
[19] Kwok CS, Yeong JK, Loke YK: Meta-analysis: risk of fractures with acid-suppressing medication. Bone 2011;48:768-76
[20] Yu EW et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J Med 2011;124:519-26
[21] Fraser LA et al; CaMos Research Group. The effect of proton pump inhibitors on fracture risk: report from the Canadian Multicenter Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2013;24:1161-8
[22] Cai D, et al. Acid-suppressive medications and risk of fracture: an updated meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8:8893-904
[23] Lam JR et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013;310:2435-42
[24] Gomm W et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol 2016;73:410-416
[25] Lazarus B et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 2016;176(2):238-46
[26] Cardoso RN et al. Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Open Heart 2015;2:e000248
[27] Agewall S et al. Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. Eur Heart J 2013;34(23):1708-1713
[28] EMA-Produktinformation Plavix 75 mg: verfügbar unter www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf (29.08.2013)
[29] FDA-Sicherheitshinweise Plavix: verfügbar unter www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm225843.htm (29.08.2013)
[30] Sehested TS et al. Abstract 18462: Proton Pump Inhibitor Use Increases the Associated Risk of First-Time Ischemic Stroke. A Nationwide Cohort Study. Circulation 2016;134:A18462
[31] Wirkstoffziele – Wirkstoffgruppe Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI, ATC-Code: A02BC). Mitgliederinformation der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns (KVB), Stand 7.12.2016
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Omeprazol
von Keding Jürgen am 28.02.2019 um 22:05 Uhr
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AW: Omeprazol
von Michael am 09.03.2019 um 13:07 Uhr
Omeprazol
von Keding juergen am 28.02.2019 um 20:49 Uhr
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