Fettgewebe macht Tumor aggressiv

Das „Sättigungshormon“ Leptin und der transformierende Wachstumsfaktor TGF-β werden vor allem von Fettzellen sezerniert, sodass die Konzentrationen dieser Botenstoffe im Blut von Adipösen überdurchschnittlich hoch sind. Wie sich dies auf die Meta­stasierung von Brustkrebs auswirken kann, haben Wissenschaftler des Instituts für Diabetes und Krebs am Helmholtz Zentrum München an murinen und humanen Gewebeproben untersucht. Dabei beschrieben sie ­folgenden Wirkmechanismus:

Wenn Leptin und TGF-β an ihre Re­zeptoren in der Membran einer Brustkrebszelle binden, hemmen sie über eine Signalkaskade mit sukzessiver Phosphorylierung die Acetyl-CoA-­Carboxylase 1 (ACC1) im Zytosol. Infolgedessen steigt die Konzentration von Acetyl-CoA an, das darauf einige Proteine acetyliert, darunter auch den Transkriptionsfaktor Smad2. Durch die Acetylierung wird Smad2 aktiv und induziert die Expression der Gene Snail und Slug, die für die Embryonalentwicklung wichtig sind und danach normalerweise „schlafen“. Aufgrund dieser Genexpression ändern die Brustkrebszellen ihren Phänotyp: Sie verwandeln sich von Epithelzellen in Mesenchymalzellen (engl. epithelial to mesenchymal transition, EMT); dadurch werden sie mobil, sie können sich vom Tumorgewebe absiedeln und an anderen Körperteilen wieder an­siedeln, wo sie sich in Epithelzellen zurückverwandeln. Wenn sie dort günstige Verhältnisse vorfinden, vermehren sie sich und bilden Metastasen.

Untersuchungen an Brustkrebs- und Lungenkrebspatienten ergaben, dass die Konzentrationen von phosphoryliertem ACC1 (pACC1) in den Tumorzellen mit deren Neigung zur Meta­stasierung korrelieren.

In weiteren Experimenten haben die Autoren bei Mäusen mit Brustkrebs den Leptin-Rezeptor mit einem Antikörper blockiert. Nach der anschließenden Resektion der Tumoren war die Rückfallrate bei diesen Mäusen geringer als bei Mäusen, die keine solche Vorbehandlung erhalten hatten. – ­Entsprechende Interventionen beim Menschen sind noch nicht in Sicht, weil vorher die geschilderten Manipulationen noch intensiver erforscht werden müssten. So hatten frühere Experimente mit Tumorzellen gezeigt, dass die Hemmung von ACC1 durch 5-Tetradecyloxy-furan-2-carbonsäure (TOFA) einen positiven Effekt hat, indem die Apoptose induziert wird. |