Faltenkiller gegen Schmerzen

Das grampositive, sporenbildende anaerobe Bakterium Clostridium botulinum produziert Neurotoxine, von denen bisher acht Subtypen (A, B, C1, D, E, F, G und H) bekannt sind. Therapeutisch genutzt werden derzeit nur die Typen A und B. Mithilfe von Röntgenstrukturanalysen und Elektronenmikroskopie ist es kürzlich gelungen, die räumliche Struktur dieser beiden Proteine aufzuklären, die aus mehreren Tausend Aminosäuren bestehen. Außerdem fand man heraus, wie die Toxine nach oraler Aufnahme, zum Beispiel durch den Verzehr kontaminierter Lebensmittelkonserven, aus dem Gastrointestinaltrakt ins Blut gelangen (s. Kasten).

Botulinumtoxin ist das stärkste bekannte Gift. Die tödliche Dosis bei oraler Aufnahme wird auf 1 µg pro kg Körpergewicht geschätzt. Über den parenteralen Weg können bereits etwa 100 ng letal wirken, wenn nicht unverzüglich Gegenmaßnahmen wie eine Antikörper-Gabe (z. B. Botulismus-Antitoxin Behring^®) ergriffen werden. Der Mechanismus für die Entstehung der potenziell zum Tode führenden Lähmungen ist gut untersucht. Das Neurotoxin bindet an Rezeptoren der motorischen Endplatte und wird durch Endozytose in die cholinerge Nervenendigung aufgenommen. Dort spaltet es dank seiner Protease-Aktivität verschiedene Eiweiße, die für die Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt und damit für die chemische Übertragung der Aktionspotenziale von der Nervenendigung auf die Muskelfaser essenziell sind. Die einzelnen Toxin-Subtypen unterscheiden sich dabei sowohl bezüglich der Bindung an die Rezeptoren als auch in ihrer Affinität zu den verschiedenen synaptischen Proteinen.

Die ersten Zulassungen erhielten Zubereitungen zur Herstellung von Botulinumtoxin-Injektionen für ophthalmologische Indikationen wie den Lidkrampf (Blepharospasmus). Heute stehen sie für eine Vielzahl weiterer Erkrankungen zur Verfügung (s. Tabelle 1). Dazu zählen beispielsweise ein Schiefhals, Verkrampfungen als Folge eines Schlaganfalls wie eine gefaustete Hand oder ein spastischer Spitzfuß, die in der Rehabilitationsphase selbst einfache Alltagsaktivitäten wie Essen, Ankleiden oder Gehen unmöglich machen bzw. stark erschweren.

Einen hohen Bekanntheitsgrad erreichte Botulinumtoxin, nachdem es Einzug in die ästhetische Medizin gehalten hatte. Nicht, um in unseriösen „Botox-Partys“ als optisches Verjüngungsmittel eingesetzt zu werden, sondern laut Zulassungstext zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens, wenn stark ausgeprägte Gesichtsfalten eine erhebliche psychologische Belastung darstellen (s. Tabelle 2).

Während der Anwendung in Indikationen wie der zervikalen Dystonie fiel auf, dass nicht nur die krampfartigen Beschwerden gelindert wurden, sondern darüber hinaus auch bestehende Schmerzen reduziert werden konnten. Die Schmerzreduktion schien länger anzuhalten als die Linderung der Spastizitäten. Daher wird Botulinumtoxin seit einigen Jahren auch bei verschiedenen Schmerzarten getestet. Man vermutet, dass dieser Eigenschaft des Toxins andere Mechanismen zugrunde liegen. In Tierexperimenten fand man heraus, dass Botulinumtoxin bei Ratten die Freisetzung von Glutamat, Substanz P und Calcitonin-gene-related Protein (GCRP) hemmte. Bei diesem Eiweiß handelt es sich um eine stark vasodilatatorisch wirkende Substanz, die in hohen Konzentrationen im ZNS vorkommt und vermutlich bei der Pathophysiologie der Migräne eine wichtige Rolle spielt. Auch die Substanz P wirkt stark gefäß­erweiternd und steigert außerdem die Empfindlichkeit von Schmerzneuronen im Rückenmark. Inwieweit sich diese tierexperimentellen Befunde auf den Menschen übertragen lassen, kann bisher nur abgeschätzt werden.

In einer Übersichtsarbeit von Wheeler et al. [Wheeler AH et al. 2016], die online frei zugänglich ist und regelmäßig aktualisiert wird, findet sich ein Überblick über eine Vielzahl von großangelegten sowie kleineren Studien, in denen Botulinumtoxin bei verschiedenen Schmerzzuständen getestet wurde.

Dazu zählen

• das myofasziale Schmerzsyndrom,
• Nackenschmerzen infolge Schleudertrauma,
• Kreuzschmerzen (Lumbalgie),
• Gelenkschmerzen,
• Schulterschmerzen nach Schlaganfall,
• Schmerzen im Urogenitaltrakt, z. B. schmerzhaftes Blasensyndrom (PBS),
• Schmerzen nach Hämorrhoiden-Entfernung und andere anorektale Schmerzen,
• Beckenschmerzen bei Frauen,
• gemischte Schmerzsyndrome und
• primäre und sekundäre Kopfschmerzen.

Vielversprechende Ergebnisse zum Einsatz bei neuropathischen Schmerzen

Überwiegend positiv waren bisherige Einzelfallberichte und kleinere Untersuchungen zum Einsatz von Botulinumtoxin gegen neuropathische Schmerzen unterschiedlicher Ursache, beispielsweise infolge von Rückenmarksverletzungen, Wurzelreizsyndromen, postherpetischer Neuralgie oder diabetischer Neuropathie. Die Effekte hielten teilweise über mehrere Jahre an. Die Injektionstechniken bei dieser Schmerzart waren dabei vergleichbar mit denen bei Hyperhidrosis. Die betroffenen Hautpartien wurden in Abschnitte mit Quadraten von ca. 1,5 cm Kantenlänge oder Kreisen mit diesem Durchmesser unterteilt. Botulinumtoxin könnte für solche Patienten eine Alternative darstellen, die Wirkstoffe wie Pregabalin, Gabapentin, Duloxetin oder tricyclische Antidepressiva, die derzeit gegen neuropathische Schmerzen eingesetzt werden, nicht vertragen oder bei denen sie kontraindiziert sind.

Im Februar 2016 erschien in der renommierten Fachzeitschrift Lancet Neurology eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie zur Anwendung von Botulinumtoxin bei neuropathischen Schmerzen. Darin waren 68 Patienten aus Frankreich und Brasilien auf Injektionen von Botulinumtoxin A oder Placebo (Injektionen mit isotonischer Kochsalzlösung) gemeint randomisiert worden. Die Patienten der Verum-Gruppe erhielten im Abstand von zwölf Wochen zwei Botulinumtoxin-A-Injektionsserien. Primärer Endpunkt war die Schmerzreduktion, die einmal wöchentlich anhand von Fragebögen evaluiert wurde. Botulinumtoxin A reduzierte auf einer Skala von 1 bis 10 die mittlere Schmerzintensität vom Ausgangswert (6,5 Punkte) auf 4,6 Punkte, in der Placebo-Gruppe erfolgte ein Rückgang von 6,4 auf 5,8 Punkte. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,0001). Die einzige berichtete Nebenwirkung waren Schmerzen an den Injektionsstellen. Im Experteninterview auf S. 40 bewertet Prof. Dr. med. Claudia Sommer von der Universität Würzburg, die mit ihrer Arbeitsgruppe an der Studie beteiligt war, diese Ergebnisse. |