Pharmakotherapie

Pharmakotherapie der Endometriose

Grundlagen für das Medikationsmanagement

Gewebe auf Abwegen: Starke andauernde Schmerzen im Unterbauch, Depressionen und Erschöpfung während der Periode, Infertilität – eine Endometriose äußert sich in vielfältigen Symptomen, die die Lebensqualität der Frauen stark einschränken. Charakterisiert wird diese Erkrankung durch das Vorkommen von Gebärmutterschleimhaut-ähnlichem Gewebe außerhalb der Gebärmutterhöhle. Da Ätiologie und Pathogenese noch immer nicht geklärt sind, ist eine kausale Therapie bisher nicht bekannt. Dennoch haben sich einige diagnostische und therapeutische Maßnahmen bewährt, die die Erkrankung lindern und die durch sie verursachte Morbidität verringern können. | Von Carina John und Olaf Rose

Die Endometriose ist gekennzeichnet durch das Vorkommen von Gebärmutterschleimhaut-ähnlichem Gewebe außerhalb der Gebärmutterhöhle. Zu den Leitsymptomen der Erkrankung gehören Schmerzen und Infertilität. Betroffene Frauen sind hierdurch zum Teil erheblich in ihrer Lebensqualität eingeschränkt. Aufgrund unterschiedlicher Organmanifestation und Schweregrade zeichnet sich die Endometriose insgesamt durch eine vielschichtige Symptomatik aus. Diese stellt behandelnde Ärzte immer wieder vor diagnostische und therapeutische Herausforderungen. Ätiologie und Pathogenese der Endometriose sind nicht vollständig geklärt. Therapeutische Maßnahmen erfolgen daher eher symptomorientiert als kausal.

Epidemiologie

Die Endometriose zählt zu den häufigsten gynäkologischen Erkrankungen. Sie tritt überwiegend in der Geschlechtsreife auf und bildet sich nach der Menopause zurück. Folgeschäden wie Verwachsungen und damit verbundene Schmerzen können jedoch über die Wechseljahre hinaus bestehen.

Verlässliche Angaben zur Häufigkeit fehlen, jedoch sind Schätzungen zufolge etwa 10 bis 15% aller Frauen im gebärfähigen Alter betroffen. Bei der Betrachtung von Subgruppen erhöht sich die Prävalenz – so steigt sie z. B. bei Frauen mit Infertilität auf bis zu 70% [1, 2]. Die Zahl der Neuerkrankungen beträgt in Deutschland annähernd 40.000 pro Jahr [3], die Zahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Endometriose etwa 20.000 pro Jahr [4].

Die Endometriose wird häufig erst spät erkannt. Im Durchschnitt vergehen zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnosestellung sechs bis zehn Jahre [5, 6]. Zum einen sind leichtere Fälle einer Endometriose klinisch nicht immer von stärkeren Regelschmerzen zu unterscheiden. Zum anderen erschwert die Vielfältigkeit der Symptomatik die Diagnose. Die Endometriose wird deshalb auch als „bunter Hund“ oder „Chamäleon“ der Gynäkologie bezeichnet. Im Vorwort zur S2k-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie der Endometriose der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) heißt es: „Die Endometriose ist eine für Ärzte und betroffene Patientinnen gleichermaßen verwirrende Erkrankung“ [3]. Eine entsprechende Therapie wird daher meist erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung begonnen.

Die Endometriose gilt als benigne Erkrankung. Dennoch kommen gewisse maligne Tumore wie Ovarialkarzinome oder endokrine Tumoren in diesem Kollektiv häufiger vor als bei Frauen ohne Endometriose [7, 8]. Aufgrund der hohen Morbidität, des Arbeitsausfalls und der wiederholten therapeutischen Interventionen ist die Erkrankung volkswirtschaftlich von großer Bedeutung.

Kasuistiken

Die 27-jährige Patientin L. G. stellt sich erneut bei ihrer Gynäkologin vor und klagt über ihre mittlerweile fast unerträglichen Unterbauchschmerzen. Außerdem berichtet sie über Schmerzen beim Geschlechtsverkehr. Für die Patientin bedeuten diese Beschwerden Einschränkungen im Alltagsleben, im Beruf sowie in ihrer Partnerschaft. Die bedarfsorientierte Einnahme von Ibuprofen sowie die Anwendung eines von der Gynäkologin verordneten oralen Kontrazeptivums haben nicht den gewünschten Erfolg erbracht. Die Ärztin veranlasst eine diagnostische Laparoskopie. Bei L. G. wird eine peritoneale Endometriose im anfänglichen Stadium diagnostiziert. Ein Kinderwunsch besteht aktuell nicht. Die Patientin raucht und ist übergewichtig (BMI 27 kg/m²). Wie ist therapeutisch zu verfahren?

Der Kinderwunsch blieb bei der 33-jährigen Patientin C. G. bisher unerfüllt. Für die Patientin und ihren Ehemann stellt diese Situation eine hohe emotionale Belastung dar. Im Rahmen einer transvaginalen Sonografie entdeckt die Gynäkologin Zysten an den Ovarien. Bei C. G. wird die laparoskopische Diagnose einer moderaten ovariellen Endometriose gestellt sowie eine entsprechende Entfernung der Endometriose-Herde vorgenommen. Auch in den folgenden zwei Jahren nach der Operation tritt bei der Patientin keine Schwangerschaft ein. Es wird ein Rezidiv der ovariellen Endometriose diagnostiziert. Wie gestaltet sich die weitere Behandlung von C. G. ?

Wir begleiten die beiden Patientinnen über einen längeren Zeitraum. Wie bringen Sie sich in die Beratung ein? Haben Sie Anmerkungen? Im folgenden Text sind für die konkreten Fallbeispiele wichtige Informationen mit → markiert.

Ätiologie

Die Entstehung der Endometriose ist multifaktoriell bedingt und unterliegt genetischen, immunologischen sowie endokrinologischen Einflüssen. Als Risikofaktoren gelten neben der genetischen Disposition eine frühe Menarche (erste Regelblutung in der Pubertät), starke Regelblutungen sowie kurze Zyklen [9, 10]. Weiterhin sind Faktoren wie eine späte erste Schwangerschaft, intrauterine Eingriffe, Adipositas etc. in der Diskussion.

Es wurden verschiedene Theorien zur Ätiologie und Pathogenese der Endometriose aufgestellt:

Zölom-Metaplasie-Theorie (Meyer, 1919): Unterschiedliche Einflüsse (infektiöse, immunologische und hormonelle) führen zu einer metaplastischen Umwandlung von embryonalen Zölomepithelzellen (Epithelzellen der Leibeshöhle) zu endometriellen Zellen [11].

Implantationstheorie (Sampson 1927): Diese besagt, dass endometrielle Schleimhaut im Rahmen der Menstruation durch die Eileiter retrograd transportiert wird und sich anschließend ins Peritoneum (oder in die Organe des kleinen Beckens) implantiert [12].

Gewebe-Verletzungs- und Reparatur-Konzept (Leyendecker, 1998): Durch eine Hyperperistaltik des Uterus werden Fragmente der Basalschicht des Endometriums verlagert [13]. Diese weisen Stammzellcharakter auf und können sich zu Endometriose-Zellen differenzieren. Die Theorie wurde zur Tissue Injury and Repair-Theorie (TIAR) erweitert. Diese besagt, dass eine gesteigerte Peristaltik zu kleinsten Verletzungen in der Gebärmuttermuskulatur führt. Beim Reparationsmechanismus werden lokal Estrogene freigesetzt, welche wiederum die Peristaltik verstärken [14].

Neben diesen in der S2k-Leitlinie aufgeführten Theorien werden weitere Entstehungsmechanismen diskutiert. Jedoch kann keine der Hypothesen alle Erscheinungsformen der Endometriose erklären. Die genaue Pathogenese der Erkrankung bleibt bis heute ein nicht abschließend erforschtes Gebiet.

Pathophysiologie

Die Endometriose ist definiert als das Vorkommen von gebärmutterähnlicher Schleimhaut außerhalb des Cavum uteri (Gebärmutterhöhle). Das Endometriose-Gewebe besteht hauptsächlich aus Stroma- und Drüsenzellen und unterliegt, ebenso wie die normale Gebärmutterschleimhaut, dem Einfluss von Estrogenen. Auch Muskelzellen und sensible Nervenfasern können sich ausbilden [15]. Die Endometriose-Herde weisen ein proinflammatorisches Milieu auf.

Verschiedene Stellen bzw. Organe im Körper können von einer Endometrium-Läsion betroffen sein. In abnehmender Häufigkeit sind befallen: Beckenperitoneum, Ovarien, hinteres Gebärmutterband, Septum rectovaginale/Scheidengewölbe sowie Rektosigmoid und Harnblase [3]. Zu den seltenen aber typischen extragenitalen Lokalisationen zählen das Zwerchfellperitoneum, der Wurmfortsatz und der Nabel. Aufgrund einer mechanischen Übertragung von Endometriose-Partikeln können sich Läsionen auch in Operationsnarben (z. B. nach Hysterektomie oder Kaiserschnitt) bzw. Dammrissen manifestieren. Der Befall von Milz, Lunge, Nieren, Gehirn oder Skelett stellt eine Seltenheit dar. Die Inzidenzen des Befalls von Uterus (Adenomyose) und Tube sind nicht genau bekannt [3]. Je nach Lokalisation der Läsionen werden verschiedene Formen der Endometriose unterschieden (siehe Tab. 1 und Abb. 1).

Tab. 1: **Klassische Einteilung der Endometriose** [40]
Endometriosis genitalis externa	peritoneale und ovarielle Läsionen: auf dem Peritoneum des kleinen Beckens, am Blasendach, am Uterus, an den Ovarien („Schokoladenzysten“) oder auf bindegewebeartigen Strukturen
Endometriosis genitalis interna (Adenomyosis uteri)	Endometriose-Herde in der Uterusmuskulatur (Myometrium)
Endometriosis extragenitalis	Manifestationen außerhalb des kleinen Beckens bzw. an anderen Organen als den Genitalorganen, z. B. am Darm, an der Blase, am Zwerchfell oder an einer Narbe (z. B. Kaiserschnittnarbe)
rektovaginale Endometriose	eigenständige Form (im Douglasraum); bei invasivem Wachstum in den Darm Überschneidung mit dem Erscheinungsbild der Darmendometriose

Diese ursprüngliche Einteilung wird durch verschiedene Klassifikationen präzisiert. Allerdings existiert kein einheitliches Klassifikationssystem, das alle Lokalisationen der endometriotischen Läsionen mit einschließt. Am weitesten verbreitet ist die Einteilung der American Society for Reproductive Medicine (rASRM-Score). Hierbei wird die Endometriosis genitalis externa je nach Anzahl, Ausdehnung und Lokalisation der Läsionen in verschiedene Stadien eingeteilt [16]. Der Befund wird mittels eines Punktesystems eingeteilt. Aus der Punktzahl wird der Schweregrad bzw. das Stadium der Endometriose ermittelt (I = gering, II = mäßig, III = schwer, IV = ausgedehnt). Die Beschreibung der retroperitonealen und tief infiltrierenden Endometriose ist hiermit jedoch inadäquat. Zudem zeigt der Score nur eine schwache Korrelation mit den Kardinalsymptomen Schmerz und Sterilität. Hierzulande kommt vorwiegend die ENZIAN-Klassifikation zur Anwendung, welche ergänzend zum rASRM-Score weitere Formen der Endometriose berücksichtigt [17]. Inwiefern diese Einteilung mit Symptomen wie Schmerz und Infertilität korreliert, ist nicht ausreichend bekannt.

Schmerzsymptomatik der Endometriose

chronischer Unterbauchschmerz (zyklisch oder azyklisch)
Dysmenorrhoe (Schmerzen bei der Menstruation)
Dyspareunie (Schmerzen beim Geschlechtsverkehr)
Dyschezie (Schmerzen beim Stuhlgang)
Dysurie (Schmerzen beim Wasserlassen)

Symptome und klinische Präsentation

Die Symptomatik der Erkrankung ist vielfältig (siehe Kasten „Schmerzsymptomatik der Endometriose“). Zu den Leitsymptomen gehören Schmerzen und Infertilität. Typische Beschwerden sind starke krampfartige Unterleibsschmerzen während der Menstruationsblutung, die auch in andere Körperteile ausstrahlen können. In schweren Fällen kommen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfälle hinzu. Einige Frauen beeinträchtigen die Beschwerden so stark, dass sie in dieser Zeit ihren Alltag nicht oder nur teilweise bewältigen können. Auch außerhalb der Regelblutung treten gesundheitliche Probleme auf. In einigen Fällen ist die Schmerzsymptomatik mit der Lokalisation der Endometriose-Läsionen assoziiert. So führen Ansiedlungen an Blase oder Rektum möglicherweise zu Schmerzen beim Wasserlassen oder beim Stuhlgang. Die rektovaginale Endometriose kann mit Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie) einhergehen. Frauen mit einer Endometriose leiden in sehr unterschiedlichem Ausmaß unter den gesundheitlichen Problemen. Der Schweregrad der Schmerzen korreliert jedoch nicht unbedingt mit dem Stadium der Endometriose nach der rASRM-Klassifikation [18]. Bei vielen Patientinnen verläuft die Erkrankung ohne Symptome.

Informationen in einfacher Sprache

Die Endometriose-Vereinigung Deutschland e. V. hat ein Faltblatt in einfacher Sprache für Menschen mit geringeren Deutschkenntnissen oder eingeschränkter Lesekompetenz herausgegeben. Der Flyer erklärt mit einfachen Worten, was Endometriose ist und wo betroffene Frauen Hilfe bekommen können.

Auf der Homepage www.endometriose-vereinigung.de kann er über ein Formular kostenlos bestellt werden. Dort finden man auch alle zertifizierten Endometriosezentren nach Postleitzahlen sortiert sowie eine Übersicht über lokale Selbsthilfegruppen. Darüber hinaus stellt die Endometriose-Vereinigung Deutschland e. V. noch andere Faltblätter und Broschüren zur Verfügung, die auch in höherer Anzahl gern an interessierte Apothekerinnen und Apotheker verschickt werden.

→ L. G. zeigt mit den chronischen Unterbauchschmerzen und der Dyspareunie typische Symptome einer Endometriose-Erkrankung. Obwohl es sich erst um ein anfängliches Stadium der Erkrankung handelt, sind die Beschwerden so stark, dass sie ihren Alltag und ihre Partnerschaft beeinträchtigen. Dies macht noch einmal deutlich, dass der Schweregrad der Symptomatik nicht mit dem Stadium der Endometriose assoziiert ist.

Diagnostik

Am Anfang jeglicher Diagnostik sollte eine gründliche Anamnese stehen, die eine Analyse von Schmerz- und Zyklusverläufen einschließt. Viele Symptome können jedoch auch andere Ursachen haben, so können Schmerzen beim Wasserlassen auch durch eine Harnwegsinfektion hervorgerufen werden oder Schmerzen beim Stuhlgang durch Analfissuren bedingt sein. Eine differenzialdiagnostische Abklärung ist daher unbedingt erforderlich. Entsprechende Hinweise liefern gynäkologische Untersuchungen, z. B. die transvaginale Sonografie beim ovariellen Endometriom oder die rektovaginale Tastuntersuchung bei der tief infiltrierenden Endometriose. Bestehen und Form der Endometriose können hiermit besser eingegrenzt werden. Eine Übersicht dieser weiterführenden Diagnoseverfahren für die verschiedenen Endometriose-Formen zeigt Tabelle 2.

Tab. 2: **Empfehlungen der S2k-Leitlinie zur Diagnose und Therapie der Endometriose** [3]
Art der Läsion	Diagnose	therapeutisches Vorgehen		Anmerkungen
Art der Läsion	Diagnose	operativ	medikamentös	Anmerkungen
peritoneale Endometriose Befall des Bauchfells	Anamnese vaginale/rektale Untersuchung Laparoskopie mit histologischer Sicherung	Therapie der Wahl: laparoskopische Entfernung (Koagulation, Vaporisation, Exzision)	primäre medikamentöse Therapie: Gestagene hormonelle Kontrazeptiva GnRH-Analoga postoperativ Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar bei persistierenden Schmerzen	höheres Rezidivrisiko bei präoperativ ausgeprägten Beschwerden
ovarielle Endometriose Befall der Eierstöcke	klinische Untersuchung transvaginale Sonografie	operative Laparoskopie: Entfernung des Zystenbalgs ist der thermischen Destruktion überlegen	alleinige medikamentöse Therapie wird nicht empfohlen gegebenenfalls präoperative Gabe eines GnRH-Analogons zur Verkleinerung des Endometrioms	Bestimmung von CA-125 hat keine differenzialdiagnostische Bedeutung
tief infiltrierende Endometriose Manifestation im Septum rectovaginale, im Fornix vaginae, im Retroperitoneum (Beckenwand, Parametrium) sowie im Darm, Ureter und der Harnblase	klinisch rektovaginale Tastuntersuchung Inspektion (zweiblättrige Specula) transvaginale Sonografie transabdominale Nierensonografie	Resektion im Gesunden (in sano): vaginale Resektion, Laparoskopie, laparoskopisch-assistiertes vaginales Vorgehen, Laparotomie	Nutzen einer prä- oder postoperativen GnRH-Analoga-Therapie ist nicht belegt bei postoperativen Beschwerden oder Ablehnung einer Operation: Gestagene hormonelle Kontrazeptiva GnRH-Analoga (mit Knochenschutz) alternativ: Einlage eines Levonorgestrel-freisetzenden Intrauterinpessars Estrogen-Gestagen-Kombination in Prä-/Postmenopause nach Hysterektomie	Therapie in spezialisierten Einrichtungen vor/nach der Operation Nierensonografie zur Detektion einer stummen Hydronephrose bei Kinderwunsch (Erhalt von Uterus und Ovar) häufig unvollständige Resektion
Adenomyosis uteri Befall des Myometriums (Uterusmuskulatur)	klinisch (Palpation) transvaginale Sonografie und/oder MRT beweisend: histologischer Befund am Hysterektomiepräparat	effektivste Therapie: Hysterektomie bei abgeschlossenem Kinderwunsch und entsprechender Symptomatik	bei Uteruserhalt gegebenenfalls präoperatives GnRH-Analogon alternativ bei Uteruserhalt: Gestagene hormonelle Kontrazeptiva intrauterine Gestagen-freisetzende Systeme	der transvaginalen Sonografie kommt hier diagnostisch die größte Bedeutung zu Gefahr einer Uterusruptur bei Organerhalt und nachfolgender Gravidität

Tumormarker stets erhöht

Die Bestimmung des Tumormarkers Cancer Antigen 125 (CA-125) wird zur Abklärung komplexer Ovarialbefunde (Abgrenzung zu Ovarialkarzinomen) nicht empfohlen. CA-125 hat hierbei keine differenzialdiagnostische Bedeutung, da es bei Endometriose-Patientinnen regelmäßig erhöht ist.

Für eine gesicherte Diagnose ist allerdings die histologische Abklärung erforderlich. Diese erfolgt im Rahmen einer Laparoskopie (endoskopische Untersuchung der Bauchhöhle), welche den Goldstandard in der Diagnostik und auch Therapie der Endometriose darstellt. Prinzipiell ist eine endoskopische Untersuchung und Therapie der Endometriose indiziert bei:

Schmerzen,
Organdestruktion/Funktionseinbußen eines Organs,
unerfülltem Kinderwunsch

Es wird diskutiert, ob diese invasive Untersuchung bei jeder Frau oder nur im Falle des Versagens einer hormonellen Therapie vorgenommen werden soll. |