Über Feinde, Wunderwaffen und schleichende Patienten

Vor etwa 100 Jahren hatte Paul Ehrlich den Begriff des „Horror autotoxicus“ geprägt. Damals herrschte die wissenschaftliche Meinung, dass körpereigene Strukturen auf keinen Fall durch das Immunsystem zerstört werden können. Heute sind zahlreiche Mechanismen bekannt, die dazu führen, dass ein so lebenswichtiges System wie das Immunsystem außer Kontrolle gerät.

Von zentraler Bedeutung für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist die Tatsache, dass in den Genen der T- und B-Zell-Rezeptoren keine Information für eine Toleranz gegenüber dem eigenen Körper angelegt ist. Diese Selbsttoleranz muss erst „erlernt“ werden, wobei viele Fehler passieren können, wie Prof. Dr. Theodor Dingermann und Dr. Ilse Zündorf (Universität Frankfurt) zeigten. Im Rahmen der Entwicklung von B-Zellen verlassen normalerweise nur diejenigen ihren Bildungsort, das Knochenmark, die sich nicht gegen körpereigene Strukturen richten können. Schätzungen zufolge sind das nur etwa 15%, alle anderen werden zuvor „ausgemustert“, bevor sie zur Weiterreifung in periphere lymphoide Organe wie die Milz weiterwandern. Versagt diese Toleranzentwicklung, können Autoimmunkrankheiten entstehen.

Die Entwicklung der T-Zellen findet im Thymus statt, wo sie sich aus doppelt negativen, „nackten“ T-Vorläuferzellen zunächst zu T-Zellen mit allen relevanten Oberflächenproteinen (z. B. CD3, CD4/CD8) entwickeln. Die Entwicklung einer Toleranz gegenüber Autoantigenen findet dann statt, wenn die T-Zellen in die Medulla, den zentralen Teil des Thymus, wandern und dort in Kontakt mit dendritischen Zellen und Medulla-Epithelzellen gelangen, die in der Lage sind, alle Gene des Organismus zu exprimieren. Eine wichtige Rolle spielt dabei der Transkriptionsfaktor AIRE (auto­immune regulator), der das Genom „öffnet“. Es finden Selektionsprozesse statt, nach denen nur noch solche T-Zellen übrig bleiben, die das MHC-­Muster des Individuums erkennen und die körpereigenen Strukturen tolerieren. Dies sind jedoch nur etwa 1 bis 2% der ursprünglich angelegten Vorläufer-T-Zellen – „eine riesige Verschwendung“, so Dingermann, die aber lebensnotwendig ist. Alle anderen T-Zell-Klone werden in den programmierten Zelltod (Apoptose) geschickt. Auch die so vorbereiteten T-Zellen wandern dann in die peri­pheren lymphatischen Organe aus, wo sie sich bei Bedarf vermehren.

Ein weiterer Regulationsmechanismus des Immunsystems sind die regulatorischen T-Zellen (T_reg) sowie die erst kürzlich entdeckten regulatorischen B-Zellen (B_reg), die durch ihre supprimierenden Eigenschaften in einem späteren Stadium überschießende Immunreaktionen blockieren können.

Wie entstehen Autoimmunerkrankungen?

Wenn Immunzellen aktiviert werden, um körperfremde Epitope zu eliminieren, kommt es kurzzeitig zum Zustand einer physiologischen Autoimmunität, bei der sich aktivierte und regulatorische B- und T-Zellen die Waage halten. Pathologisch wird dieser Zustand erst dann, wenn die Autoimmunität länger bestehen bleibt. Dann kommt es zu Gewebezerstörungen, die systemisch - wie bei der rheumatoiden Arthritis, dem Lupus erythematodes (SLE) oder dem Sjörgen-Syndrom - oder organspezifisch – wie bei der multiplen Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1 oder der Colitis ulcerosa – ausgeprägt sein können. Es ist auch möglich, dass Patienten von mehreren Autoimmunkrankheiten gleichzeitig betroffen sind (z. B. SLE und Sjörgen-Syndrom).

Bei der Verschiebung einer Immunreaktion zur Autoimmunität unterscheidet man drei Phasen: die Initiation durch einen Auslöser, die Propagation (Weiterführung) und – normalerweise, das heißt bei der physiologischen Autoimmunität – die Resolution, das heißt die Beendigung der Immunreaktion. In der Initiationsphase spielen genetische, umweltbedingte und mikrobielle Faktoren eine Rolle. Über die genetischen Faktoren ist bekannt, dass es eine Prädisposition für Autoimmunkrankheiten gibt, die jedoch nicht ausreicht, um diese zum Ausbruch zu bringen. Etwa 30% der genetischen Prädispositionen für Autoimmunkrankheiten gehen auf Varianzen in der HLA-Genregion zurück. Ein weiterer wichtiger Faktor in der Initiationsphase von Autoimmunkrankheiten ist das Fehlen des Y-Chromosoms, weshalb Frauen häufiger betroffen sind. Auch wenn der Transkriptionsfaktor AIRE mutiert ist, können Fehler und damit Autoimmunerkrankungen entstehen, denn den T-Zellen werden dann möglicherweise nicht alle Zellen des Genoms des Individuums präsentiert.

Zu den umweltbedingten Auslösern von Autoimmunkrankheiten zählt beispielsweise das Rauchen, bei dem man eine enge Korrelation mit Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis gefunden hat. Dagegen scheint Studien zufolge ein moderater Alkoholkonsum vor diesen beiden Autoimmunkrankheiten zu schützen.

Unter den Arzneistoffen hat man mittlerweile mehr als hundert identifiziert, die Autoimmunkrankheiten auslösen können. Dazu zählen beispielsweise Antibiotika, Antikonvulsiva, Antiparkinsonmittel und Biologika. Ein Beispiel, zu dem fast 2000 Fallberichte vorliegen, ist die Induktion eines Lupus erythematodes durch Sulfadiazin. Häufig sind diese Prozesse aber auch reversibel.

Die Rolle des Mikrobioms

Sehr viele Erkenntnisse wurden in den letzten Jahren über die Bedeutung des Mikrobioms für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten gewonnen. Denn Darmbakterien sind an der Reifung des angeborenen Immunsystems beteiligt, dies wirkt sich auch auf die Reifung des spezifischen Immunsystems aus. So ist beispielsweise bekannt, dass bei der rheumatoiden Arthritis die Besiedlung mit Bifidobakterien und Bacteroides vermindert, die mit anaeroben Bakterien dagegen erhöht ist. Therapeutisch nutzbar sind diese Erkenntnisse bisher nur bedingt, wenngleich es Versuche gibt, durch die Gabe von Probiotika oder durch eine vegetarische Ernährung die Zusammensetzung des Mikro­bioms zu verbessern und damit Krankheitssymptome zu lindern.

Ein Therapieansatz zur Regulierung des Mikrobioms ist die Gabe von Antibiotika. So werden beispielsweise Doxycyclin oder Minocyclin als DMARDs bei Rheumapatienten im frühen Krankheitsstadium sowie Ciprofloxacin bei SLE angewendet. Vielversprechende Ergebnisse gibt es auch zum Einsatz der Stuhltransplantation bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.

Molekulares Mimikry und Epitop-Spreading

Eine weitere Hypothese zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten beruht darauf, dass die Epitope von Pathogenen ähnliche Strukturen wie bestimmte Autoantigene besitzen können. So enthält beispielsweise humanes IgG eine identische Peptid­sequenz wie das p24-Antigen des HI-Virus (molekulares Mimikry). Werden dann Immunzellen aktiviert, richten sie sich sowohl gegen den Erreger als auch gegen das körpereigene Peptid. Für diese Theorie spricht auch, dass sich Autoimmunkrankheiten häufig nach Infektionskrankheiten manifestieren. Ebenfalls im Zusammenhang mit einer Infektion kann es dazu kommen, dass Körperzellen zerstört und dadurch Autoantigene freigesetzt werden (Epitop-Spreading). Dadurch werden Immunzellen aktiviert, die wiederum Körperzellen zerstören, was einen Circulus vitiosus zur Folge hat.

Keine kausale Therapie

Autoimmunkrankheiten können heute noch nicht kausal therapiert werden, da zu viele Player am Geschehen beteiligt sind, betonten die Referenten. In fast allen Fällen werden diese Erkrankungen immunsuppressiv behandelt, häufig mit biotechnologisch hergestellten Antikörpern, die beispielsweise die Mediatoren überschießender Immunreaktionen abfangen. Ein Beispiel für immunaktivierend wirkende Arzneimittel ist die Wirkstoffgruppe der Checkpoint-Inhibitoren, die eine inhibierende Bindung zwischen einer T-Zelle und einer Antigen-präsentierenden dendritischen Zelle, die durch Tumorzellen induziert wurde, lösen. Dadurch kann das Immunsystem wieder gegen die Tumorzellen aktiv werden. Die Behandlungserfolge sind zwar groß, doch die Nebenwirkungen können sehr schwer sein, „denn es ist wirklich heikel, in das Immunsystem einzugreifen“, resümierte Dingermann.

Die Bedeutung von gentechnisch hergestellten Arzneimitteln, auch als rekombinante Proteine, Biologika, Biologicals oder Biopharmazeutika bezeichnet, wächst. Sie haben den Arzneimittelmarkt in einer nie dagewesenen Dimension bereichert, konstatierte Prof. Dr. Gerd Bendas (Universität Bonn) in seinem Referat. In Europa liegt ihr Anteil zwar nur bei 5% der verfügbaren, jedoch bei etwa 30% der neu zugelassenen Arzneimittel. Im Bereich der Autoimmunkrankheiten werden sie bei Erkrankungen eingesetzt, die sich zwar in ihrer Symptomatik wesentlich unterscheiden (z. B. Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose), die aber auf mechanistischer Ebene große Gemeinsamkeiten aufweisen. Das ist der Grund dafür, dass viele Biologika für sehr verschiedene Indikationen zugelassen sind.

Die therapeutischen Ansatzpunkte der gegenwärtig zugelassenen Biologika gegen Autoimmunkrankheiten lassen sich in vier Gruppen einteilen:

• Hemmung proinflammatorischer Zytokine,
• Hemmung der Leukozyten-Immigration in Gewebe,
• Hemmung der T-Zell-Aktivierung und die
• Markierung von Immunzellen im Blut.

Unter den proinflammatorischen Zytokinen ist der Tumornekrosefaktor α ein Schlüsselmolekül. Seine Hemmung durch Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab), Antikörperfragmente (Certolizumab) bzw. lösliche Rezeptoren (Etanercept) greift in ein relativ frühes Stadium des inflammatorischen Prozesses ein. Dadurch wird der Entzündungsfortschritt gehemmt, die Gewebezer­störung gebremst und der Schmerz reduziert.

Zum therapeutischen Stellenwert der TNF-α-Inhibitoren führte Bendas aus, dass sie – obwohl den Standardtherapeutika überlegen – bisher nur zur Zweit-Linien-Therapie

bei Versagen eines bzw. zweier Standardtherapeutika zugelassen sind. Vorteilhaft ist, dass einige Antikörper auch die Zulassung für Kinder ab sechs Jahren und Jugendliche besitzen. Da die TNF-α-Antikörper immunsupprimierend wirken, muss als Nebenwirkung mit einer erhöhten Infektanfälligkeit gerechnet werden. Dagegen haben Arzneimittelinteraktionen wegen des Proteincharakters der Wirkstoffe keine Bedeutung. Lediglich Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden. Weitere proinflammatorische Zytokine, die von Antikörpern adressiert werden, sind beispielsweise IL-5 (Mepolizumab, Nucala^®), IL-12/IL-23 (Ustekinumab, Stelara^®) oder IL-17 (Secukinumab, Ixekizumab). Der IL-17-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx^®) kann bereits in der Erst-Linien-Therapie der Plaque-Psoriasis angewendet werden.

Aktives Monitoring notwendig

Trotz der beachtlichen Erfolge der Biologika darf nicht außer Acht gelassen werden, so Bendas, dass wegen der immunsupprimierenden Wirkung der Biologika auch mit starken Nebenwirkungen wie beispielsweise einer Reaktivierung einer Tuberkulose gerechnet werden muss. Ein aktives Monitoring der Patienten, zu dem auch die Apotheke einen Beitrag leisten kann, ist daher notwendig, damit sich aus den „Wunderwaffen gegen die Erkrankungen“ keine „Waffen gegen den Patienten“ entwickeln.

Wie die Apotheke Patienten mit Autoimmunkrankheiten ganz konkret unterstützen kann, erläuterte Apothekerin Dr. Verena Stahl (Herdecke) in ihrem Vortrag. Sie hält es für besonders wichtig, die Patienten „dort abzuholen, wo sie sind“. Eine Kundengruppe, auf die das in besonderem Maße zutrifft, sind Jugendliche mit Typ-1-Diabetes. Denn in der Pubertät können die physiologischen Veränderungen, kombiniert mit wachsendem Autonomiebestreben, die Blutzuckereinstellung deutlich erschweren. Doch die Krankheit Diabetes erlaubt keine Auszeit; wird der Blutzucker nicht vernünftig eingestellt, drohen nicht nur Langzeitschäden, sondern auch Hypoglykämien. Eine Studie aus Nordrhein hatte gezeigt, dass bei zusätzlich pharmazeutisch betreuten Kindern und Jugendlichen nach drei Monaten eine Absenkung des HbA_1c-Wertes um ein Prozent erreicht werden konnte.

Psoriasis-Patienten unter topischen Glucocorticoiden der Klassen III bis IV (z. B. Betamethason, Mometason) dürfen ihre Behandlung nicht abrupt beenden, sie muss stattdessen ausgeschlichen werden, da ansonsten Rebound-Effekte zu befürchten sind. Auch hier kann die Apotheke unterstützen, indem sie das Ausschleich-Schema detailliert erläutert. Ein praktikables Schema ist Folgendes: der Patient wechselt nach Wirkungseintritt von der ein- bis zweimal täglichen Applikation eine Woche lang auf eine Anwendung alle zwei Tage. Anschließend wird eine Woche lang jeden dritten Tag appliziert, erst dann erfolgt das Absetzen der Therapie.

Zu einigen Biologika sind mittlerweile kostengünstigere Alternativen, sogenannte Biosimilars, zugelassen. Eine Austauschbarkeit wie bei Arzneimitteln mit chemischen Wirkstoffen ist jedoch nur in sehr wenigen Fällen möglich, die in der Anlage 1 des Rahmenvertrages über die Arzneimittelversorgung (§ 129 Absatz 2 SGB V) aufgeführt sind. Sie betrifft biotechnologisch hergestellte Arzneistoffe, die weder Unterschiede in den Ausgangsstoffen noch beim Herstellungsprozess besitzen. Dazu zählen Infliximab-­Biosimilars Inflectra^® und Remsima^®, die deshalb als Bioidenticals bezeichnet werden. Alle anderen Biosimilars unterscheiden sich beispielsweise hinsichtlich der verwendeten Zelllinien und im Herstellungsprozess vom Originalpräparat. Verordnet der Arzt ein Biosimilar, so könnten Patienten befürchten, dass sie ein weniger wirk­sames Medikament erhalten, weil der Preis niedriger ist. In diesen Fällen kann die Apotheke vermitteln, dass Biosimilars vergleichbar wirksam und sicher wie die Referenzarzneimittel sind, praktisch „perfekte Kopien“ darstellen, so Stahl.

Den Impfstatus prüfen

Bevor Patienten mit Autoimmunkrankheiten eine immunsuppressive Therapie erhalten, sollte ihr Impfstatus überprüft werden, da sie einem erhöhten Infektionsrisiko unterliegen. Die Erfahrung zeigt, so Stahl, dass die Patienten häufig unzureichend gegen Influenza, Pneumokokken oder Tetanus immunisiert sind. „Die Apotheke hat also auch die Verpflichtung, nach dem Impf­status zu fragen“, so Stahl.

Gelegentlich kommt es vor, dass Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie eine Infektion erleiden, für die es zunächst keine Erklärung gibt. Durch ihren engen Kundenkontakt kann die Apotheke manchmal helfen, solche Fälle aufzuklären, wie das Beispiel eines Patienten zeigt, der unter einer opportunistischen Pilzinfektion litt. Seinem Arzt war nicht bekannt, dass er unter der Biologika-Therapie weiterhin seine Hühner versorgte. Kot von Hühnern, Tauben und anderen Vögeln ist jedoch ein Reservoir für Pilze wie z. B. Kryptokokken, die opportunistische Infektionen auslösen können. |