Eine Infektion einfach erschmecken

Meinel erforscht und entwickelt bioresponsive Arzneifreigabesysteme. Diese liefern einen Wirkstoff quasi „auf Bestellung“. Sie setzen ihn nur dann frei, wenn sie durch spezifische Veränderungen in ihrer biologischen Umgebung dazu „aufgefordert“ werden. Dies könnte zum Beispiel bei Krankheiten mit symptomfreien Intervallen, wie etwa der Polyarthritis, eine elegante Option sein. Das Bauprinzip solcher biomimetischer Arzneifreigabesysteme umfasst drei Komponenten:

• den Wirkstoff, der ein Biologikum (z. B. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2, Interleukin 4) oder auch ein kleines Molekül (z. B. ein Antibiotikum) sein kann,
• eine Peptidkette, die so zusammengesetzt ist, dass diese von einer Protease geschnitten wird, die im erkrankten aber nicht im gesunden Gewebe erhöht vorliegt, sowie
• einen Konjugationspartner (z. B. ein hydrophiles Polymer) als Träger, um die Pharmakokinetik des Arzneifreigabesystems zu steuern.

Die Peptidkette ist also der „Anschaltknopf“ für die Freisetzung des aktiven Bestandteils. Die Biokonjugate werden gentechnisch mittels erweiterten genetischen Codes in Würzburg so hergestellt, dass der Wirkstoff immer an einer bestimmten Position modifiziert wird. Das bringt erhebliche Vorteile für die pharmazeutische Charakterisierung des Endproduktes mit sich und senkt das Entwicklungsrisiko für den pharmazeutischen Hersteller.

Für dauerhaft aktive Wundauflagen

Als Anwendungsbeispiel für die zielgerichtete Modifizierung eines Moleküls nannte Meinel die Entwicklung eines Arzneifreigabesystems für das Zytokin Interleukin 4 (IL-4). IL-4 fördert die Polarisation von Makrophagen zu M2-Makrophagen und soll bei verbesserten Wundauflagen für die Gewebeheilung angewendet werden können. Da in diesen Fällen eine Langzeitbehandlung notwendig ist, sollte die Polarisation der Makrophagen über die Zeit erhalten bleiben. Mittels des erweiterten genetischen Codes gelingt es, eine vollständige Kontrolle über die Position zu erlangen, an der das IL-4 auf den Wundauflagen kovalent gebunden wird. Dadurch werden die IL-4 Rezeptor-Bindestellen des IL-4 so positioniert, dass umliegende Makrophagen effizient zu M2-Makrophagen polarisiert werden können.

Das Prinzip der bioresponsiven Freigabe kann auch zur Anreicherung von Antibiotika in infizierten Geweben genutzt werden. Wie das funktioniert, zeigte Meinel am Beispiel des Tetracyclins Chelocardin gegen Staphylococcus aureus, der im virulenten Zustand die Protease Aureolysin produziert. Der Aufbau ist analog, wie oben beschrieben: Chelocardin, gefolgt von einer Peptidkette, die nur von Aureolysin gespalten wird, gefolgt von einem Polymer, das die Pharmakokinetik steuert. Solange dieses Konjugat sich in Geweben verteilt, die kein Aureolysin (also keine virulenten S.-aureus-Stämme) aufweisen, bleibt das Arzneistofffreigabesystem intakt, das Tetracyclin ist also inaktiv. Gelangt das System allerdings in infizierte Gewebe, in denen Aureolysin vorliegt, zerfällt es und das Tetracyclin wird freigesetzt. Laut Meinels Experimenten kann mithilfe eines solchen Systems nach einer Stunde genügend Chelocardin freigesetzt werden, und zwar lediglich in den Geweben, in denen das spaltende Enzym Aureolysin vorhanden ist, das heißt am beabsichtigten Wirkort.

Für intelligente Diagnostika

Als weitere spannende Anwendung des Systems beschrieb der pharmazeutische Technologe die Nutzung als Diagnostikum. Potenzielle Einsatzgebiete könnten die Abgrenzung von bakteriell gegenüber viral bedingten Halsschmerzen, die Stratifizierung von Patienten mit Problemkeimen bei der Krankenhausaufnahme oder auch die Erkennung von bakteriellen Entzündungen an Zahnimplantaten sein. In diesem Fall trägt das bioresponsive Konjugat, das in ein Kaugummi eingebaut wird, allerdings keinen Arzneistoff, sondern einen Geschmacksstoff. Der Patient kann das Vorliegen von Erregern im Nasen-Rachen- und Mundraum oder für andere diagnostische Systeme das Vorliegen einer Entzündung dadurch einfach „erschmecken“. Das Prinzip funktioniert so: Zunächst wird eine Protease ausgewählt, die die zu diagnostizierende Fragestellung beantwortet. Für den Nachweis einer bakteriellen Besiedelung eines Zahnimplantates wäre dies zum Beispiel die Matrix-Metalloproteinase 8 (MMP-8). Dann wird eine Peptid-Sequenz designed, die lediglich von der Ziel­protease geschnitten wird, hier der MMP-8. An dieses Peptid wird ein Geschmacksstoff angehängt und auf die andere Seite des Peptids ein Partikel, woraus der Sensor entsteht. Kaut ein Patient mit Bakterien auf seinem Zahn­implantat das Kaugummi mit dem Konjugat, so wird der Sensor durch MMP-8, das in seinem Speichel vermehrt vorhanden ist, geschnitten. Der Patient schmeckt, dass etwas an seinem Implantat nicht stimmen könnte. Diese Plattformtechnologie kann durch Austausch der Peptidkette einfach auf viele diagnostische Fragestellungen erweitert werden. Laut Meinel soll die Idee bereits vermarktungsreif sein. Es bleibe allerdings noch zu klären, über welchen Vertriebsweg solche Produkte abgegeben werden sollten, beim Arzt oder in der Apotheke. |