Was ist eigentlich Morbus Wilson?

Kupfer ist ein essenzielles Spurenelement, das – zumeist als Kofaktor – an verschiedenen enzymatischen Reaktionen beteiligt ist, so zum Beispiel an der inneren Atmung (Cytochromoxidase) und der antioxidativen Abwehr (Superoxiddismutase). Aus der Nahrung wird Kupfer im oberen Dünndarm resorbiert; besonders kupferreich sind Getreideprodukte, Bohnen, Nüsse, Fleisch, Fisch und Schalentiere. Die Bindung von Kupfer an Transportproteine verhindert seine toxischen Effekte, beispielsweise die Bildung freier Radikale oder die Schädigung von Mitochondrien und Lysosomen. Durch die biliäre Ausscheidung wird ein physiologischer Kupferspiegel aufrechterhalten.

Gestörter Kupfertransport durch Gendefekt

Ursache der Wilson-Krankheit ist eine Mutation im Gen ­ATP7B auf Chromosom 13, welches die relativ große, Kupfer transportierende ATPase („Wilson‘s protein“) kodiert. Dieses Enzym ist für folgende Transportvorgänge verantwortlich:

• die hepatozelluläre Ausschleusung von Kupfer in die Galle und
• die Beladung des katalytischen Zentrums von „Cuproenzymen“ mit Kupfer; dadurch wandelt sich z. B. das Apocoeruloplasmin zum Coeruloplasmin um, dem wichtigsten kupferhaltigen Transportprotein im Serum.

Inzwischen sind über 370 verschiedene Mutationen des Gens ­ATP7B („Wilson‘s disease gene“) bekannt.

Aufgrund der Dysfunktion der Kupfer transportierenden ATPase und der fehlenden Exkretion des Kupfers kommt es zu einer toxischen Akkumulation überschüssigen „freien“ Kupfers im Organismus. Man geht davon aus, dass die hierdurch ausgelöste Zellschädigung auf der Bildung von Radikalen beruht.

Primär reichert sich das Kupfer in der Leber an, ein weiteres häufig betroffenes Organ ist das Auge. Bei rund 45 Prozent der Betroffenen wird auch das zentrale Nervensystem geschädigt. Häufig manifestiert sich die Erkrankung in der zweiten bis dritten Lebensdekade, nicht selten kommt es bereits im Kindesalter zu passageren Lebersymptomen wie Transaminasenanstieg oder diskretem Ikterus. Je nach Befall ist das klinische Bild sehr variabel, vor allem was die neurologische und Lebersymptomatik betrifft (s. Tab. 1).

Als wichtige Indizien können bestimmte ophthalmologische und neurologische Zeichen gewertet werden:

• Kayser-Fleischer-Kornealring: ein goldbrauner bis grünlicher Rand, der die Iris umgibt und durch die Einlagerung von Kupfer in die Hornhaut entsteht;
• Sonnenblumen-Katarakt: gelbbraune Kupferablagerungen in der Augenlinse;
• „Flapping“ Tremor: grobschlägiges Zittern oder ruckartige Zuckungen der Extremitäten (kein Tremor im eigentlichen Sinn, sondern ein kurzzeitiger Verlust des Muskeltonus, gefolgt von einer reflektorischen Korrekturbewegung).

Typische Befundkonstellation

Differenzialdiagnostisch sollte bei jedem Patienten unter 40 bis 45 Jahren mit einer unklaren Bewegungsstörung auch an einen Morbus Wilson gedacht werden. Die folgende (allerdings nicht regelmäßig vorkommende) Befundkonstellation stützt die Verdachts­diagnose:

• Kayser-Fleischer-Kornealring,
• unklare hepatische und/oder neurologische Symptome,
• erhöhte Kupferkonzentrationen im Urin und in der Leber (Biopsie),
• erniedrigte Serumspiegel für Coeruloplasmin und Kupfer (aber erhöhtes freies Serumkupfer).

Durch Chelatbildung Kupferspiegel senken

Unbehandelt verläuft die Kupferspeicherkrankheit progredient und endet nach vier bis acht Jahren tödlich, während bei rechtzeitiger und lebenslanger Behandlung die Lebenserwartung nicht verkürzt ist. Für die leitlinien­gerechte Therapie werden in Deutschland – neben dem Verzicht auf kupferreiche Nahrungsmittel – derzeit zwei Wirkstoffklassen empfohlen:

• Chelatbildner wie D-Penicillamin (DPA; Metalcaptase^®, Trolovol^®) und Triethylentetramin-Dihydrochlorid (Trientine™) erhöhen primär die renale Kupferausscheidung durch die Bildung eines wasserlöslichen Komplexes.
• Zinksalze wie Zinkacetat oder Zinksulfat induzieren die Biosynthese des Chelators Metallothionein in der Darmmukosa (→ Hemmung der Kupferresorption) und in der Leber (→ Binden von freiem toxischem Kupfer).

Zink zur Erhaltungstherapie

Zinksalze sind ideal für die Erhaltungstherapie bei „entkupferten“ Patienten, während DPA als Mittel der ersten Wahl für die Initialtherapie vor allem hepatisch oder neurologisch betroffener Patienten gilt. Allerdings kommt es bei bis zu 20 Prozent der Betroffenen zu teils schweren Nebenwirkungen (extrapyramidal-motorische Störungen, immunologische Reaktionen von Haut oder Nieren), sodass das nebenwirkungsärmere Trientine trotz einer etwas schwächeren chelatbildenden Wirkung eine gute Alternative darstellt.

Neuer Chelatbildner noch umstritten

In klinischen Studien zeigte auch Ammoniumtetrathiomolybdat gute Resultate, besonders in der Initialtherapie. Einerseits verhindert die Substanz schneller als Zink die enterale Kupferresorption, andererseits entsteht durch Chelatbildung zusammen mit Kupfer und Albumin ein Komplex, der die intrazelluläre Aufnahme von Kupfer verhindert. Sie lässt sich jedoch nicht lange lagern.

Das seit 2013 als Orphan Drug verfüg­bare Bis(cholin)tetrathiomolybdat (WTX101) wird bislang nur für den Einsatz unter Studienbedingungen und engmaschigem Monitoring empfohlen, weil toxische Effekte auf Knochenmark und Leber beschrieben wurden. |