Foto: DAZ/Schelbert

Rezeptur

Lutscher, Filme & Co.

Neue Herausforderungen für die Rezeptur?

Neue Darreichungsformen zur verbesserten Applikation und Compliance sind Gegenstand der industriellen und universitären Forschung. Während einige dieser Arzneiformen von der pharmazeutischen Industrie bereits eingesetzt werden, besteht das Angebot für die Apotheke in der Rezeptur zumeist aus den klassischen bekannten Zubereitungen. In Zeiten, in denen für eine optimale Versorgung von Patienten personalisierte Medizin diskutiert und komfortable Applikation beworben werden, erscheint die Rezepturherstellung in der Apotheke eher traditionell und einfach. Daher ist es für die Versorgung von besonderen Patientengruppen, z. B. in der Pädiatrie und Geriatrie, nicht ganz uninteressant, ob neue moderne Arzneiformen in der Apotheke als Rezeptur umsetzbar sein können. | Von Cornelia Bruns

Pharmazeutische Zubereitungen ohne Zulassung

Die allgemeine Monografie „Pharmazeutische Zubereitungen“ (siehe Kasten „Definition“) steht seit dem Nachtrag 7.7 im Europäischen Arzneibuch [1] und umfasst die Rahmenkriterien sowohl von zugelassenen Arzneimitteln als auch von Arzneimitteln, die für den individuellen Bedarf von Patienten ohne Zulassung zubereitet werden. Bei Letzteren unterscheidet die Monografie zwischen Rezeptur- und Defekturarzneimitteln, die eine besondere Sorgfaltspflicht des verordnenden Arztes und herstellenden Apothekers zwingend erforderlich machen. Hinsichtlich der Art der Darreichungsform gibt es im Europäischen Arzneibuch keine Ein­schränkungen. Die spezifischen Anforderungen zur Sicherstellung der Qualität werden in der jeweiligen Monografie der Darreichungsform definiert. In Bezug auf die Zusammensetzung müssen die Zubereitungen der Definition entsprechen und das Herstellungsverfahren so gestaltet sein, dass die unter Herstellung und Prüfungen genannten Qualitätsmerkmale gewährleistet werden.

Definition Pharmazeutische Zubereitungen nach EuAB

Pharmazeutische Zubereitungen sind Arzneimittel, die in der Regel aus Wirkstoffen, die mit Hilfsstoffen kombiniert sein können, bestehen und die formuliert und in eine an die vorgesehene Anwendung adaptierte pharmazeutische Darreichungsform gebracht wurden, falls erforderlich nach Rekonstitution (...).

Bei den Zubereitungen, die sich ohne Zulassung im Verkehr befinden, können zwei Kategorien unterschieden werden:

  • Unmittelbar vor Abgabe / Anwendung hergestellte Arzneimittel (wie Rezepturarzneimittel) sind pharmazeutische Zubereitungen, die individuell für einen einzelnen Patienten oder eine Patientengruppe zubereitet werden und direkt nach der Herstellung abgegeben werden.
  • Defekturarzneimittel sind pharmazeutische Zubereitungen, die im Voraus hergestellt und gelagert werden, bis sie auf Nachfrage abgegeben werden.

Nach § 7 Apothekenbetriebsordnung kann „bei einem Rezepturarzneimittel von einer analytischen Prüfung abgesehen werden, sofern die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren, die organoleptische Prüfung des fertig hergestellten Arzneimittels und durch die Ergebnisse der Inprozesskontrollen gewährleistet ist“ [2]. In Abhängigkeit von der Risikobeurteilung muss dieser Nachweis unter Umständen allerdings erst durch analytische Prüfungen, unter anderem durch die Gleichförmigkeit von einzeldosierten Arzneiformen hinsichtlich Masse oder Gehalt, Löslichkeit und Stabilität im gewählten Packmittel, erbracht werden (siehe Kasten „Risikobeurteilung“).

Risikobeurteilung

Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die nicht der Zulassung unterliegt, wird eine angemessene Risikobeurteilung vorgenommen, bei der

  • das Risiko bestimmter Parameter (wie Qualität der Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Behältnisse, Ausgestaltung des Herstellungsprozesses, Umfang und Aussagekraft von Kontrollen, Stabilität der Zubereitung) und
  • das Risiko, das die Zubereitung für eine bestimmte Risikogruppe darstellen kann,

identifiziert werden.

Schnelllösliche orale Filme – Orodispersible Films

Triaminic® Infant & Toddler Thin Strips Decongestant, ein bis 2007 in den USA verfügbares Arzneimittel gegen Husten und Schnupfen bei Kindern, Setofilm®, ein Ondansetron-haltiger schnelllöslicher Film der Firma Norgine, und der in Österreich zugelassene Sildenafil Sandoz® Schmelzfilm sind klassische Beispiele für diese Darreichungsform, die im Europäischen Arzneibuch [1] in der Monografiegruppe „Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle – Schmelzfilme“ beschrieben werden. Es handelt sich dabei um ein- oder mehrschichtige Polymerfilme, die in Wasser oder physiologischen Medien löslich sind und im Mund zerfallen. Die Grundlage der orodispersiblen Filme (ODF) stellen unter anderem Polyvinylalkohol oder Celluloseether dar. Als sonstige Bestandteile können Feuchthaltemittel, Weichmacher, Füll-, Süß- und Aromastoffe enthalten sein. Die Wirkstoffkonzentration wird in mg pro cm2 definiert.

Technologisch gesehen ist es möglich, diese Darreichungsform in der Apotheke herzustellen. Die Herstellung kann unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln erfolgen, so dass unter Zusatz des Wirkstoffs und der sonstigen Bestandteile eine Lösung oder Suspension entsteht, die auf eine fixierte inerte Unterlage von definierter Größe aufgebracht, gleichmäßig luftblasenfrei ausgezogen und anschließend getrocknet wird. Die entstehende Filmschicht wird nach der Trocknung in Flächenabschnitte geeigneter Größe zerteilt [3]. Als entscheidende Herstellungsparameter können die Luftblasenfreiheit der Arzneistofflösung bzw. -suspension, die gleichmäßige Schichtdicke, die Homogenität und Oberfläche des entstehenden Films sowie die Restfeuchte nach dem Trocknen definiert werden (siehe Kasten „Schnelllösliche orale Filme“).

Schnelllösliche orale Filme


mögliche Zusammensetzung [3, 10]

  • Wirkstoff
  • Hypromellose
  • Glycerol 85%
  • gegebenenfalls Süßstoff
  • Wasser
  • Aroma


Solvent-Casting-Methode [3, 10]

  • Wirkstoff im Wasser lösen oder suspendieren, gegebenenfalls Süßstoff darin lösen lassen und Glycerol 85% hinzufügen. Hypromellose aufstreuen und quellen lassen.
  • Suspension oder Lösung ohne Luftblasen gleichmäßig mit einem Rakel in definierter, nicht verstellbarer Höhe auf einer ebenen Fläche definierter Größe ausziehen. Vorzugsweise unter Anlegung eines Vakuums.
  • Ausgezogene Flüssigkeit zu einem Film trocknen lassen.
  • Je nach Dosis und eingesetzter Wirkstoffmenge die entsprechenden Einzeldosen aus dem Film ausschneiden.


Problematik

  • gleichmäßiger luftblasenfreier Filmauszug
  • Wirkstoffverteilung bei Suspensionen
  • nur für geringe Mengen an Wirkstoff geeignet
  • unzureichend standardisierte analytische Methoden
  • Rekristallisation bei Trocknung
  • Auswahl des geeigneten Packmittels
  • Verhalten bei Lagerung
  • unbekannte Freisetzungskinetik
  • veränderte Bioverfügbarkeit durch Resorption über die Mundschleimhaut möglich

Das Europäische Arzneibuch fordert für diese Arzneiform eine ausreichende mechanische Belastbarkeit, die durch das Herstellungsverfahren sichergestellt werden muss, und lässt zur Qualitätssicherung auf Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen nach 2.9.40 und auf Freisetzung der Wirksubstanz mittels einer geeigneten Prüfmethode prüfen. Die letztgenannten Vorgaben für industriell hergestellte Fertigarzneimittel gelten aber nicht zwangsläufig bei der Prüfung offizinell hergestellter Arzneimittel (siehe Kasten „Risikobeurteilung“).

Minitabletten – Minitablets

Minitabletten haben im Gegensatz zu herkömmlichen Tabletten einen kleineren Durchmesser bis ca. 3 mm und eine weitaus geringere Tablettenmasse [4]. In Hinsicht auf die Handhabung bieten Minitabletten den Vorteil, dass zur Verabreichung einer Einzeldosis mehrere Minitabletten zusammen appliziert werden können und die erforderliche Dosis austitriert werden kann. Zwar werden Minitabletten gern als Sonderform von Pellets bezeichnet, jedoch können Minitabletten durch Direkttablettierung hergestellt werden. Dadurch werden Stabilitätsprobleme vermieden, die beim Pelletierverfahren auftreten können.

Neben bereits im Handel verfügbaren Retard-Minitabletten für Erwachsene (Orfiril long®) sind seit einigen Jahren Minitabletten und orodispersible Minitabletten (ODMT) zur Applikation bei Kindern Gegenstand der Forschung. In Abhängigkeit vom gewünschten Applikationsweg ist die Monografiegruppe „Tabletten“ und gegebenenfalls „Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle“ zu berücksichtigen [5].

Minitabletten bestehen, wie auch Tabletten größeren Durchmessers, aus dem Wirkstoff und sonstigen Bestandteilen wie Füll-/Bindemittel, Fließregulierungsmittel, Schmier- und Zerfallsmittel [4, 5]. Aufgrund der geringen Hilfsstoffmengen besteht eine Schwierigkeit in der Herstellung eines ausreichend fließfähigen Pulvers mit enger Partikelgrößenverteilung. Interessanterweise scheint bei bestimmten Pulvermischungen die Tablettierung von Minitabletten bessere Ergebnisse zu liefern als bei Tabletten größeren Durchmessers [4]. Genau wie bei der Befüllung von Hartgelatine­kapseln in der Rezeptur ist auch hier eine ausreichende Fließfähigkeit ohne Entmischung zur Befüllung der Matrizen von Tablettierpresswerkzeugen für die resultierende Gleichförmigkeit der Einzeldosen essenziell. Die auf dem Markt erhältlichen Handpresswerkzeuge zur Tablettierung sind für größere Tabletten ab ca. 8 mm konzipiert [6], so dass Mini­tabletten damit nicht entsprechend herstellbar sind. Somit ist für die Herstellung von Minitabletten in der Apotheke die Investition in eine geeignete Tablettenpresse und Mini­tablettierwerkzeug unvermeidlich.

Foto: Prof. Dr. J. Breitkreutz, Düsseldorf
Minitabletten mit einem Durchmesser von 3 mm können schon Neugeborene ohne Probleme schlucken. Durch die Einnahme mehrerer Minitabletten kann die Dosis ganz individuell angepasst werden.

Orodispersible Minitabletten können ebenfalls durch Direkttablettierung hergestellt werden, sollen allerdings im Vergleich zu den vorher beschriebenen Minitabletten schnell zerfallen und den Wirkstoff bereits in der Mundhöhle freigeben. Hierfür eignen sich speziell dafür entwickelte Hilfsstoffe, die aus mehreren Komponenten zur Tablettierung bestehen [7]. Zur Herstellung von orodispersiblen Tabletten (ODT) mittels 3D-Druck siehe auch „Die Tablette aus dem Drucker“ in der DAZ 2015, Nr. 37, S. 60.

Ein besonderes Augenmerk sollte bei Minitabletten auch auf das Packmittel gelegt werden: Sofern nicht mehrere Mini­tabletten als definierte Einzeldosis in Kapseln oder Beuteln verabreicht werden, sind für eine dosisgenaue individuelle Applikation spezielle Dosierspender erforderlich, um Fehldosierungen zu vermeiden.

Tab. 1: Moderne Arzneiformen
Arzneiform
englische Bezeichnung/Abkürzung
Beispiel Grundlage
schnelllösliche orale Filme
orodispersible films (ODF)
Polymerlösungen, unter anderem aus Hydroxy­propylmethylcellulose
schnelllösliche Tabletten
orodispersible tablets (ODT)
Co-prozessierte Hilfsstoffe, unter anderem auf Basis von Mannitol
schnelllösliche Minitabletten
orodispersible minitablets (ODMT)
Co-prozessierte Hilfsstoffe, unter anderem auf Basis von Mannitol
Minitabletten
minitablets
Lactose
Lutscher
Lollies
hard lozenges
Maissirup, Saccharose
Lollibase® als Handelspräparat
Kaupastillen
chewable lozenges
Gelatine, Glycerin
Lutschpastillen
soft lozenges, troches
Zuckeralkohole, Gelatine, arabisches Gummi, Polyethylenglykol
Trochibase® als Handelspräparat

Lutscher, Kaupastillen und Lutschpastillen

Im Gegensatz zu den schnelllöslichen Filmen und Minitabletten sind Arzneiformen wie Lutscher (hard lozenges), Kaupastillen (chewable lozenges) und Lutschpastillen (soft sozenges) nicht wirklich neu und innovativ. Im Rahmen der Diskussion um kindgerechte Arzneiformen gewinnen sie allerdings wieder an Bedeutung. Für die Herstellung von Lutschern in der Rezeptur, auch als Lollipops bezeichnet, bietet der Rohstofflieferant Fagron in einigen Ländern die Grundlagenmischung Lollibase®

an, eine zuckerfreie Grundlage, zu der noch Citronensäure, Aroma und Farbstoff hinzugefügt werden müssen. Ähnlich wie bei der Herstellung von Suppositorien muss der Kalibrierwert zunächst mit der Grundlage ermittelt werden, bevor diese zur Herstellung von Lutschern verwendet werden können [8] (siehe Kasten „Lutscher“). Im Gegensatz zu den Gießformen, Stielen und Folie (siehe Abb.) ist Lollibase® jedoch in Deutschland nicht mehr erhältlich. Trochibase®, eine Grundlagenmischung für die Herstellung von Troches bzw. Lozenges, wird in Deutschland ebenfalls nicht angeboten.

Foto: Fagron
Form für die Herstellung von Lutschern Mit speziellen Arzneiformen wie Lolli, „Fruchtgummis“ oder Kautabletten können Arzneistoffe individuell dosiert werden.

Lutscher


mögliche Zusammensetzung [9]

  • Wirkstoff
  • Sorbitol
  • Saccharose
  • Aspartam
  • Citronensäure, wasserfrei
  • Macrogol 3350
  • Aroma, Farbstoff optional
  • Das Verhältnis von Sorbitol, Saccharose und Citronensäure ist abhängig vom Wirkstoff.


Gießverfahren [9]

  • Sorbitol bei ca. 100 ° C im Wasserbad schmelzen lassen, Wirkstoff, Citronensäure, Saccharose, Aspartam und Macrogol 3350 mischen, sieben und unter Rühren auf dem Wasserbad dem geschmolzenem Sorbitol zufügen und lösen lassen. Anschließend Aroma, gegebenenfalls Farbstoff hinzufügen.
  • Lutscherformen [11] mit pflanzlichem Öl fetten und die Schmelze hineingießen. Erstarren lassen.


Problematik

  • Kalibrierung der Gießform
  • Wirkstoff muss hitzebeständig sein, insbesondere bei ­alleiniger Verwendung von Saccharose
  • Auswahl des geeigneten Packmittels
  • Verhalten bei Lagerung
  • Veränderte Bioverfügbarkeit durch Resorption über die Mundschleimhaut und Macrogol möglich

Der deutsche Begriff Lutschpastille gibt die englische Bezeichnung soft lozenges nicht ganz korrekt wieder. Als basisgebende Komponente können Gelatine, Zuckeralkohole oder Polyethylenglykol eingesetzt werden. Welchen der beiden Hilfsstoffe man wählt, hängt unter anderem auch von dem gewünschten Resorptionsweg ab. So dürfte die Resorption bei soft lozenges mit Gelatine eher buccal oder sublingual erfolgen, da sich diese langsamer auflösen [9]. Bislang steht bei dieser Arzneiform die lokale Wirkung der Wirkstoffe im Vordergrund, weswegen vor allem Lokalanästhe­tika und Antiseptika eingearbeitet werden. Bei den im englischen Sprachgebrauch bezeichneten chewable lozenges handelt es sich um Kaupastillen, die aus Wasser, Glycerin, Gelatine, Konservierungsmittel, Aroma und Farbstoff hergestellt und in ansprechende Formen gegossen werden (siehe Kasten „Kaupastillen“).

Kaupastillen


mögliche Zusammensetzung (mod. nach [12])

  • Wirkstoff
  • Gelatine pulv.
  • Aspartam
  • Citronensäure wasserfrei
  • Glycerin 85%
  • Wasser
  • Aroma, Farbstoff optional
  • Konservierungsmittel
  • Verhältnis z. B. Gelatine 2 Teile, Glycerol 5 Teile, Wasser 4 Teile [13]


Gießverfahren [9]

  • Wasser auf 100 ° C erhitzen, dann die Gelatine unter langsamem Rühren luftblasenfrei hinzufügen und lösen lassen. Glycerol 85% ebenfalls erwärmen, hinzufügen und Mischung unter Rühren homogenisieren lassen. Restliche Feststoffe mischen, sieben und unter Rühren hinzufügen.
  • Formen [11] mit pflanzlichem Öl fetten und die Lösung hineingießen. Erstarren lassen.


Problematik

  • Kalibrierung der Gießform
  • Auswahl des geeigneten Packmittels
  • Verhalten bei Lagerung
  • Mikrobiologisch anfällig
  • Veränderte Bioverfügbarkeit durch Resorption über die Mundschleimhaut möglich
  • Verwechslungsgefahr mit Gummibärchen, insbesondere bei Verwendung entsprechender Formen

Im Gegensatz zu den bereits vorgestellten schnelllöslichen oralen Filmen und Minitabletten scheinen die im englischsprachigen Raum unter lozenges zusammengefassten Arzneiformen eine einfach herzustellende Darreichungsform zu sein. Nicht zuletzt entsteht dieser Eindruck durch kommerziell verfügbare Grundlagen, einfach zu handhabende Gieß­formen und einige Herstellungsanleitungen. Gerade die chewable lozenges müssen aber in Hinsicht auf die Arzneimittelsicherheit als kritisch angesehen werden, da ihr Aussehen dem von beliebten Süßigkeiten ähneln kann.

Hilfe bei der Anfertigung

Das „Pharmaceutics and Compounding Laboratory“ der Eshelman School of Pharmacy in North Carolina, die sich selber als „1 Pharmacy School in the Nation“ bezeichnet bietet auf ihren Seiten im Internet unter http://pharmlabs.unc.edu/index.htm unter anderem auch sehr anschauliche Videos zur Herstellung von Lutschern, Kaupastillen und Lutsch­pastillen an. Geben Sie bei DAZ.online in die Suche den Webcode I9RW7 ein und Sie gelangen dorthin.

Umsetzbarkeit in der Rezeptur

Grundsätzlich können auch „neuere“ Arzneiformen in Apotheken hergestellt werden, sofern die entsprechende Ausstattung vorhanden ist und die Anforderungen des Europäischen Arzneibuches eingehalten werden. Im Gegensatz zu den klassischen peroralen Darreichungsformen wie Kapseln und Lösungen fehlen allerdings bislang ausreichend validierte Herstellungsverfahren und Standardrezepturen sowie im Fall der orodispersiblen Arzneiformen klinische Erfahrungen zur Resorption in der Mundhöhle. Bei den schnelllöslichen Filmen und den Minitabletten ist zudem zu beachten, dass nur geringe Mengen an Wirkstoff in die Arzneiform eingearbeitet werden können und zumeist eine effektive Geschmacksmaskierung erforderlich ist. Insofern besteht neben der Herstellung die Herausforderung darin, zu bewerten, ob der Wirkstoff für die gewählte Arzneiform geeignet ist, und nachzuweisen, dass die Qualität des rezepturmäßig hergestellten Arzneimittels sichergestellt werden kann.

Es bleibt abzuwarten, inwieweit sich die beschriebenen Darreichungsformen bewähren und durchsetzen können. Unzweifelhaft können insbesondere die orodispersiblen Arzneiformen Vorteile hinsichtlich Applikation und Compliance gegenüber den etablierten Darreichungsformen aufweisen. Auch wenn die klinische Anwendung der neuen Arzneiformen noch Fragen offen lässt, so können sie doch neben den traditionellen Arzneiformen wie den perorale Liquida und Kapseln für die Versorgung bestimmter Patientengruppen eine Therapieoption in der Rezeptur darstellen. Wünschenswert für die qualitätsgesicherte Rezeptur wären standardisierte Rezepturvorschläge, wobei die Entwicklung standardisierter Rezepturen peroraler Liquida nicht vernachlässigt werden darf. Insbesondere in Bezug auf die peroralen Liquida für Kinder ist es daher unerlässlich, weiter standardisierte Rezepturen zu entwickeln, mit denen individuell auf die Bedürfnisse der Patienten eingegangen und eine qualitätsgesicherte Rezeptur in den Apotheken umgesetzt werden kann. |

Literatur

 [1] Europäisches Arzneibuch 8.0–8.2. Amtliche deutsche Ausgabe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2015

 [2] Cyran W, Rotta C. Apothekenbetriebsordnung-Kommentar. 5. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2012

 [3] Schlussbericht zu dem IGF-Vorhaben „Geschmacksoptimierte Arzneizubereitungen“ der Forschungsstelle(n) Heinrich-Heine-Universität für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Düsseldorf 2014

 [4] Kraas U. Praktische Minitablettierung. Aspekte der Entwicklung und Untersuchung einer Minitabletten-Formulierung für einen autoadhäsiven Wirkstoff. Dissertation, Hamburg, 2005

 [5] Fahr A, Voigt R. Pharmazeutische Technologie. 12. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2015

 [6] http://handheldpress.com

 [7] Stoltenberg I. Orodispersible Minitabletten – Entwicklung und Charakterisierung einer neuen festen Darreichungsform für die Pädiatrie. Dissertation, Düsseldorf, 2012

 [8] https://de.fagron.com/de/knowledge/compounding-matters/formulas

 [9] Informationen der Eshelman School of Pharmacy, www.pharmlabs.unc.edu http://pharmlabs.unc.edu/labs/lozenge/lozenges.htm

[10] Breitkreutz J. Schnell zerfallende orale Arzneiformen in Mäder, K. Weidenauer U. Innovative Arzneiformen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2010

[11] Alternative Medication Forms. Informationen des Professional Compounding Centers of America PCCA, www.pccarx.com

[12] Canankamp J. Compounding Lorazepam Gummy Lozenges. www.youtube.com/watch?v=QNtM3B3hVSo

[13] Bouwman-Boer Y, Fenton-May V, Le Bron P. Practical Pharmaceutics. Cham: KNMP and Springer International Publishing Switzerland 2015

Autorin

Cornelia Bruns ist Apothekerin für Klinische Pharmazie. Seit 1995 in der Zentralapotheke im Klinikum Bremen-Mitte Gesundheit Nord Klinikverbund Bremen gGmbH als Apothekerin tätig. Tätigkeitsbereich ist die Herstellung steriler und unsteriler Arzneimittel. Mitglied in der NRF-Kommission, stellvertretendes Mitglied der DAB-Kommission. Kein Interessenkonflikt.

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