Den Reifungsprozess von HIV stoppen

Virologen am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und an der dortigen Universität haben sich auf das Gag-Polyprotein spezialisiert, das die Bausteine der Hülle des HI-Virus (und anderer Retroviren) bildet (vgl. DAZ 2014, Nr. 46, S. 6). Mithilfe der Kryoelektronentomografie, die ihnen derzeit eine Auflösung bis 3,9 Angström (3,9 nm) ermöglicht, und einer speziellen EDV-Auswertung (subtomogram averaging) haben sie dargestellt, wie Maturations-Inhibitoren am Gag-Polyprotein angreifen und den letzten Schritt bei der Replikation des Virus verhindern. Somit bleibt das Virus „unreif“ und kann keine Zellen infizieren.

Zwei benachbarte Regionen des Gag-Polyproteins sind für die sogenannte Reifung des Virus essenziell: Das Capsidprotein p24 (CA) und das Spacerpeptid 1 (SP1). Die proteolytische Spaltung der Verbindung von CA und SP1 ist die unabdingbare Voraussetzung für die Fertigstellung der Virushülle. Diese Schnittstelle ist allerdings „versteckt“ und für die zuständige Pro­tease unzugänglich. Erst nach einem strukturellen Umbau aufgrund intra- und intermolekularer Interaktionen des Gag-Polyproteins kann die Protease wirksam werden. Die bereits seit etwa zehn Jahren intensiv erforschten Maturations-Inhibitoren (z. B. Bevirimat; PA-457) blockieren nicht, wie ­früher vermutet, die Schnittstelle, ­sondern sie stabilisieren die Struktur des Gag-Polyproteins und verhindern seine Prozessierung, durch die die Schnittstelle zugänglich wird.

Zugleich haben die Heidelberger Virologen geklärt, warum HI-Viren mit bestimmten Genmutationen gegen Maturations-Inhibitoren resistent sind: Ihr Gag-Polyprotein lässt sich nicht stabilisieren. Hier liegt der Schlüssel für die Optimierung dieser potenziellen Arzneistoffe, von denen bisher noch keiner die Phase III der klinischen Prüfung bestanden hat. |