Arzneimittel und Therapie

Hypoglykämie unter Warfarin plus Glimepirid – auch unter Marcumar?

Daten deuten auf geringeres Risiko

In einer Studie aus den USA wurde ein erhöhtes Risiko für hypoglykämische Ereignisse bei gleichzeitiger Verordnung des Vitamin-K-Antagonisten Warfarin und den Sulfonylharnstoffen Glipizid oder Glimepirid festgestellt (s. Kasten). Doch trifft das auch auf den bei uns bevorzugt eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar®) zu. Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Kiel, hat die Datenlage analysiert.
Foto: fovito – Fotolia.com

Vitamin-K-Antagonist ist nicht gleich Vitamin-K-Antagonist: Bei einer Komedikation von Glimepirid mit Phenprocoumonscheint das Hypoglykämierisiko geringer zu sein als unter Warfarin.

Die retrospektive Studie untersuchte die Risiken der Kombination von Warfarin und Glipizid oder Glimepirid für Hypoglykämie, Sturz mit Knochenbruch und mentaler Verwirrung bei Patienten älter als 65 Jahre, die zur Krankenhauseinweisung bzw. zum Besuch der Notfallambulanz führten. Die Kombination erhöhte gegenüber einer Monotherapie mit Glipizid oder Glimepirid das Gesamtrisiko für alle Ereignisse geringfügig, umgerechnet um 8,8 Ereignisse auf 1.000 Patientenjahre, pro Verordnungs-Quartal erhöhten sich die Risiken im Promille-Bereich.

Besonders betroffen waren Patienten zwischen 65 und 74 Jahre sowie Patienten in der Einstellungsphase von Warfarin. Waren die Patienten älter als 74 Jahre oder nahmen schon länger Warfarin, war das Risiko für Hypoglykämien nicht erhöht.

Was sagt die Studie?

Fragestellung: Besteht eine Assoziation zwischen der Gabe von Warfarin und einem erhöhten Risiko für schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse bei älteren Menschen, die mit den Sulfonylharnstoffen Glipizid und Glimepirid behandelt werden?

Durchführung: Die retrospektive Kohortenstudie betrachtete Daten von mehr als 450.000 Diabetikern über 65 Jahre, die zwischen 2006 und 2011 mit Glipizid oder Glimepirid therapiert wurden. 15,4% dieser Patienten erhielten zusätzlich Warfarin. Primärer Endpunkt war das Aufsuchen einer Notfallambulanz oder eine stationäre Aufnahme aufgrund einer Hypoglykämie. Sekundäre Endpunkte umfassten sturzbedingte Frakturen und Verwirrtheitszustände.

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt, gemessen als Anzahl der Verodnungsquartale, in denen eine Hospitalisierung oder der Besuch einer Notfallambulanz erfolgte, trat bei Patienten unter der Komedikation in 0,071%, bei nur mit Sulfonylharnstoffen behandelten Patienten in 0,048% (p < o,o1)ein. Auch bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine erhöhte Rate.

Eventuell waren aufgrund der retrospektiven Betrachtung nicht alle Einflussgrößen kontrolliert. Das Ergebnis zeigte sich jedoch auch in verschiedenen Sensitivitätsanalysen als robust.

Zum Beispiel erhöhte die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit Statinen, für die keine Interaktion bekannt ist, den primären Endpunkt nicht. Auch dies unterstützt die Vermutung, dass die Beobachtungen für Sulfonylharnstoffe und Warfarin spezifisch sind und nicht auf generellen Charakteristika von multimorbiden Patienten unter Polymedikation beruhen. 

Romley JA et al. Association between use of warfarin with common sulfonylureas and serious hypoglycemic events: retrospective cohort analysis. BMJ 2015;18:h6223

Ist eine Interaktion ursächlich?

Für die vermehrten Hypoglykämien ist wahrscheinlich eine Arzneimittelinteraktion auf CYP2C9-Ebene verantwortlich, denn sowohl Warfarin als auch Glipizid und Glimepirid sind Substrate des CYP-Isoenzyms CYP2C9. Warfarin scheint dabei den Sulfonylharnstoff vom CYP2C9 zu verdrängen, wodurch sich der Plasmaspiegel des Antidiabetikums erhöht und dessen Wirkung somit verstärkt wird. Generell wird die Bedeutung des CYP2C9-Metabolismus bzw. Polymorphismus für die Hypoglykämie durch Sulfonylharnstoffe als gering eingestuft. Die Interaktion scheint zudem spezifisch für Warfarin und die beiden Sulfonylharnstoffe zu sein:

Die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit anderen Wirkstoffen wie Statinen verursacht keine Hypoglykämie. Darüber hinaus verursacht die Komedikation von Warfarin mit anderen Antidiabetika wie Insulin, Metformin oder anderen Sulfonylharnstoffen keine Hypoglykämie. Vor dem Hintergrund dieser Studienergebnisse gilt die Kompetition dreier CYP2C9-Substrate als wahrscheinlich für die Interaktion, mit Warfarin als dominantem Kompetitor. Eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung als Ursache schlossen die Autoren aus.

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen

Bedeutung für Phenprocoumon?

Eine Recherche in der ABDATA-Datenbank gibt ein schwaches Warnsignal, im Einzelfall auf Symptome einer Interaktion von Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoff-Antidiabetika zu achten wie einerseits auf die einer Hypoglykämie oder andererseits die einer verstärkten Gerinnungshemmung.

Phenprocoumon wird in geringerem Ausmaß als Warfarin durch CYP2C9 abgebaut, dafür stärker über CYP3A4. Generell gilt, dass Phenprocoumon von allen Vitamin-K-Antagonisten am wenigsten von Veränderungen im CYP2C9-Metabolismus betroffen ist. Eine geringe Metabolisierung durch CYP2C9 bedeutet aber nicht automatisch, dass die betreffende Substanz auch ein schwächerer CYP-Kompetitor ist. Aus der Sekundärliteratur gibt es Hinweise, dass Warfarin, aber nicht Phenprocoumon, auch ein CYP2C9-Inhibitor ist.

Glimepirid seinerseits ist ein Inhibitor von CYP2C9, seine Auswirkung auf die Gerinnungshemmung (INR) wurde in der Studie nicht untersucht und soll hier unberücksichtigt bleiben.

Unsere Recherche der FDA-Datenbank mit OpenVigil ergab, dass für Warfarin und Glimepirid im Gegensatz zu den zitierten Studienergebnissen weniger Hypoglykämien gemeldet wurden als für Glimepirid allein. Interessanterweise gilt das Gleiche für die Meldungen von Phenprocoumon und Glimepirid, die vom BfArM abgerufen werden konnten.

Bedeutung für ärztlich-­pharmazeutischen Alltag

Warfarin wird in Deutschland kaum verordnet (1% der Verordnungen der Vitamin-K-Antagonisten), Glipizid noch seltener (keine Angaben im Arzneiverordnungsreport 2015). Was bedeuten diese Ergebnisse für den Einsatz von Phenprocoumon und Glimepirid, dem weitaus am häufigsten verordneten Sulfonylharnstoff-Antidiabetikum (auch wenn die Verordnungen dieser Wirkstoffklasse seit 2008 stark rückläufig sind, und Glimepirid häufig mit Metformin verordnet wird)? Es ist zu erwarten, dass das Hypoglykämie-Risiko von Glimepirid unter Komedikation mit Phenprocoumon (noch) geringer ist als mit Warfarin. Ältere Patienten, die unter Glimepirid oder generell zu Hypoglykämien neigen, sollten in der Einstellungsphase von Phenprocoumon regelmäßig den Blutzucker kontrollieren und auf eine der Medikation entsprechende regelmäßige Ernährung achten.

Bei Patienten, bei denen ein Wechsel von Glimepirid auf ein neues Antidiabetikum erwogen wird, kann die Neueinstellung mit Phenprocoumon diesen Wechsel forcieren. Für diejenigen Patienten mit Glimepirid (geschätzt 800.000), die noch zusätzlich Phenprocoumon einnehmen, ändert sich nichts. Diese Studienergebnisse taugen nicht als weiteres Argument, Phenprocoumon durch die neuen DOAK zu ersetzen. |


Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, 
Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie,
Universität Kiel


Das könnte Sie auch interessieren

Ein weiteres Argument für die neuen oralen Antikoagulanzien

Weniger Knochenbrüche unter Dabigatran

... die mit einem guten Medikationsmanagement verhindert werden können

Vermehrt Komplikationen unter oralen Antikoagulanzien ...

Zusätzliche Vitamin-K-Gabe bei nicht blutenden Patienten wenig sinnvoll

Hoher INR-Wert – was tun?

Neue orale Antikoagulanzien beeinträchtigen die Funktion nicht so sehr wie Warfarin

NOAKs schonen die Nieren

Wichtige Enzyme für Arzneimittelinteraktionen

CYP2C und CYP2E1

Norwegische Kohortenstudie legt protektive Wirkung von Antikoagulans nahe

Geringeres Krebsrisiko unter Warfarin

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.