Hypoglykämie unter Warfarin plus Glimepirid – auch unter Marcumar?

Die retrospektive Studie untersuchte die Risiken der Kombination von Warfarin und Glipizid oder Glimepirid für Hypoglykämie, Sturz mit Knochenbruch und mentaler Verwirrung bei Patienten älter als 65 Jahre, die zur Krankenhauseinweisung bzw. zum Besuch der Notfallambulanz führten. Die Kombination erhöhte gegenüber einer Monotherapie mit Glipizid oder Glimepirid das Gesamtrisiko für alle Ereignisse geringfügig, umgerechnet um 8,8 Ereignisse auf 1.000 Patientenjahre, pro Verordnungs-Quartal erhöhten sich die Risiken im Promille-Bereich.

Besonders betroffen waren Patienten zwischen 65 und 74 Jahre sowie Patienten in der Einstellungsphase von Warfarin. Waren die Patienten älter als 74 Jahre oder nahmen schon länger Warfarin, war das Risiko für Hypoglykämien nicht erhöht.

Für die vermehrten Hypoglykämien ist wahrscheinlich eine Arzneimittelinteraktion auf CYP2C9-Ebene verantwortlich, denn sowohl Warfarin als auch Glipizid und Glimepirid sind Substrate des CYP-Isoenzyms CYP2C9. Warfarin scheint dabei den Sulfonylharnstoff vom CYP2C9 zu verdrängen, wodurch sich der Plasmaspiegel des Antidiabetikums erhöht und dessen Wirkung somit verstärkt wird. Generell wird die Bedeutung des CYP2C9-Metabolismus bzw. Polymorphismus für die Hypoglykämie durch Sulfonylharnstoffe als gering eingestuft. Die Interaktion scheint zudem spezifisch für Warfarin und die beiden Sulfonylharnstoffe zu sein:

Die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit anderen Wirkstoffen wie Statinen verursacht keine Hypoglykämie. Darüber hinaus verursacht die Komedikation von Warfarin mit anderen Antidiabetika wie Insulin, Metformin oder anderen Sulfonylharnstoffen keine Hypoglykämie. Vor dem Hintergrund dieser Studienergebnisse gilt die Kompetition dreier CYP2C9-Substrate als wahrscheinlich für die Interaktion, mit Warfarin als dominantem Kompetitor. Eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung als Ursache schlossen die Autoren aus.

Bedeutung für Phenprocoumon?

Eine Recherche in der ABDATA-Datenbank gibt ein schwaches Warnsignal, im Einzelfall auf Symptome einer Interaktion von Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoff-Antidiabetika zu achten wie einerseits auf die einer Hypoglykämie oder andererseits die einer verstärkten Gerinnungshemmung.

Phenprocoumon wird in geringerem Ausmaß als Warfarin durch CYP2C9 abgebaut, dafür stärker über CYP3A4. Generell gilt, dass Phenprocoumon von allen Vitamin-K-Antagonisten am wenigsten von Veränderungen im CYP2C9-Metabolismus betroffen ist. Eine geringe Metabolisierung durch CYP2C9 bedeutet aber nicht automatisch, dass die betreffende Substanz auch ein schwächerer CYP-Kompetitor ist. Aus der Sekundärliteratur gibt es Hinweise, dass Warfarin, aber nicht Phenprocoumon, auch ein CYP2C9-Inhibitor ist.

Glimepirid seinerseits ist ein Inhibitor von CYP2C9, seine Auswirkung auf die Gerinnungshemmung (INR) wurde in der Studie nicht untersucht und soll hier unberücksichtigt bleiben.

Unsere Recherche der FDA-Datenbank mit OpenVigil ergab, dass für Warfarin und Glimepirid im Gegensatz zu den zitierten Studienergebnissen weniger Hypoglykämien gemeldet wurden als für Glimepirid allein. Interessanterweise gilt das Gleiche für die Meldungen von Phenprocoumon und Glimepirid, die vom BfArM abgerufen werden konnten.

Bedeutung für ärztlich-­pharmazeutischen Alltag

Warfarin wird in Deutschland kaum verordnet (1% der Verordnungen der Vitamin-K-Antagonisten), Glipizid noch seltener (keine Angaben im Arzneiverordnungsreport 2015). Was bedeuten diese Ergebnisse für den Einsatz von Phenprocoumon und Glimepirid, dem weitaus am häufigsten verordneten Sulfonylharnstoff-Antidiabetikum (auch wenn die Verordnungen dieser Wirkstoffklasse seit 2008 stark rückläufig sind, und Glimepirid häufig mit Metformin verordnet wird)? Es ist zu erwarten, dass das Hypoglykämie-Risiko von Glimepirid unter Komedikation mit Phenprocoumon (noch) geringer ist als mit Warfarin. Ältere Patienten, die unter Glimepirid oder generell zu Hypoglykämien neigen, sollten in der Einstellungsphase von Phenprocoumon regelmäßig den Blutzucker kontrollieren und auf eine der Medikation entsprechende regelmäßige Ernährung achten.

Bei Patienten, bei denen ein Wechsel von Glimepirid auf ein neues Antidiabetikum erwogen wird, kann die Neueinstellung mit Phenprocoumon diesen Wechsel forcieren. Für diejenigen Patienten mit Glimepirid (geschätzt 800.000), die noch zusätzlich Phenprocoumon einnehmen, ändert sich nichts. Diese Studienergebnisse taugen nicht als weiteres Argument, Phenprocoumon durch die neuen DOAK zu ersetzen. |