Mischen impossible?

Zugelassene Fertigarzneimittel machen da weniger Probleme. Ihre Zulassung setzt voraus, dass Herstellung und Qualität dem Arzneimittelrecht entsprechen, sie dürfen in der Rezeptur verwendet werden. Anders ist das für wirkstofffreie Zubereitungen ohne Zulassung, die ausschließlich als Arzneiträger gedacht sind. Sie zählen zu den Ausgangsstoffen als Zwischenprodukte. Liegt ein valides Prüfzertifikat nach § 6 ApBetrO vor, so dürfen sie verwendet werden. Zertifikate liefern die Hersteller meistens mit dem Produkt oder zum Download. Liegt kein Prüfzertifikat vor, so müssen in der Apotheke vollumfänglich Identität, Gehalt und Reinheit geprüft werden. Für Medizinprodukte und Kosmetika gilt grundsätzlich dasselbe: Sie dürfen verarbeitet werden, allerdings nur, wenn ein gültiges Prüfzertifikat die arzneimittelrechtliche Eignung sowohl für das Produkt als auch für die Charge bestätigt [7, 11]. Trotz vorliegender Zertifikate muss die Apotheke bei Ausgangsstoffen und Arzneimitteln, die keine Fertigarzneimittel sind (vgl. ApBetrO § 11) einen eindeutigen Identitätsnachweis führen. Dies erleichtern apothekengerechte Prüfanweisungen, die viele Hersteller rezepturüblicher Zwischenprodukte inzwischen entwickelt haben. Fertigarzneimittel nimmt die ApBetrO ausdrücklich von der Prüfpflicht für Ausgangsstoffe aus.

Galenische Problematik

Grundsätzlich muss man sich klar machen, dass jedes Industriepräparat ein ausgeklügeltes galenisches System ist. Es wurde über Jahre entwickelt mit dem Ziel bestmöglicher Stabilität. Das betrifft die pH-Wert-Optimierung für Konservierungsmittel und Wirkstoffe ebenso wie die häufig hochkomplexe Kombination von Emulgatoren. Jede Weiterverarbeitung gefährdet das Gleichgewicht und damit die Stabilität. Was ist dabei zu beachten?

• Die Konservierung muss gewährleistet sein.
• Nachteilige pH-Veränderungen und das Aufeinandertreffen inkompatibler Verbindungsklassen sind auszuschließen.
• Es dürfen nur gleiche Emulsionstypen gemischt werden.

Im Endprodukt fallen beide Substanzen unter die jeweils wirksame Konzentration. Falls es im konkreten Fall nicht zufällig zu synergistischen Effekten der beiden Konservierungsmittel kommt, wird das Keimwachstum nicht mehr zuverlässig gehemmt und möglicherweise eine Resistenzentwicklung begünstigt. Wenn für eine solche Mischung die Stabilität nicht experimentell nachgewiesen ist, ist davon abzuraten. Außer dem Verdünnen können auch das Verschieben des pH-Werts und das Aufeinandertreffen inkompatibler Verbindungsklassen die Konservierung gefährden.

Inkompatible Verbindungsklassen

Aus kationischen und anionischen Stoffen können sich im wässrigen Milieu schwerlösliche Verbindungen bilden. Darunter kann die Wirksamkeit von Emulgatoren, Konservierungsmitteln oder Wirkstoffen leiden. Des Weiteren können sich Stoffe mit macrogolischen und phenolischen Strukturen gegenseitig inaktivieren. Auch wenn die Wechselwirkung nicht immer zu galenisch relevanten Reaktionen führt, sollte man sicherheitshalber auch larvierten Inkompatibilitäten vorbeugen. Beim Zusammentreffen zweier Cremes ist dies zwischen nicht-ionischen Emulgatoren, die häufig Macrogol-Partialstrukturen enthalten, und Parabenen (p-Hydroxybenzoesäureestern) denkbar. Hier könnte das Konservierungsmittel unwirksam werden oder die Emulsion auch später noch brechen. Darum ist es nötig, auch die Bestandteile der Grundlagen auf ihre Verbindungsklassen zu überprüfen. Die Verbindungsklassen und pH-Bereiche der Inhaltsstoffe der meisten rezepturüblichen Handelspräparate findet man in den gängigen Printwerken und Datenbanken zur Plausibilitätsprüfung.

Verschiedene Emulsionstypen nicht mischen

Bei halbfesten Mischungen gehört das Aufeinandertreffen von gegensätzlichen Emulgatoren zu den bedeutsamen Inkompatibilitäten. Das DAB 10 wies daher an: „Das Verdünnen von Fertigarzneimittelsalben muss [...] mit einer geeigneten Salbengrundlage vom gleichen Typ erfolgen“ [2]. Dies findet sich in der aktuellen Leitlinie der Gesellschaft für Dermopharmazie wieder: „Ein Fertigarzneimittel soll möglichst mit der identischen Grundlage oder nach Plausibilitätsprüfung durch den Apotheker mit einer voraussichtlich kompatiblen Grundlage verarbeitet werden“ [1]. Beim Mischen von O/W- und W/O-Systemen resultieren in der Regel instabile Zubereitungen. Kombinationen beider Emulgator-Typen, wie man sie von amphiphilen Cremes kennt, werden in intensiver Forschung geplant und laboranalytisch untersucht. Zufällig entstehen solche Systeme nicht. Normalerweise stören sich die verschiedenartigen Emulgator-Moleküle an der Grenzfläche, so dass als Folge die homogene Wirkstoffverteilung und die dermale Verfügbarkeit leiden. Auch kann die Emulsion brechen. Aus galenischer Sicht sollten solche Mischungen nur hergestellt werden, wenn die Kompatibilität nachgewiesen wurde.

Warum aber werden Fertigarzneimittel mit O/W-Systemen und W/O-Systemen gemischt und es wird kein zusätzlicher Wirkstoff eingebracht? Mediziner stellen therapeutische Überlegungen an und entscheiden sich für einen therapie­gerechten Fett- und Feuchtigkeitsgehalt. Galenische Sachverhalte sind ihnen meist unbekannt. Der Rezeptur mag die irrige Vorstellung zugrunde liegen, durch Kombination von O/W- und W/O-Cremes lediglich das Fett-Wasser-Verhältnis zu beeinflussen [10]. Dazu lässt sich die folgende, verbreitete Rezepturformel betrachten:

Linola^® Creme

Linola^® Fett N Creme āā

Diese Rezeptur ist galenisch eine spannende Sache: Das Endprodukt hängt nämlich von der Herstellungsweise ab! Erwärmt man die beiden Komponenten auf mindestens 65°C und rührt sie bis zum Erkalten, erhält man nach Phasenumkehr eine stabile O/W-Creme. Eine hydrophile Creme resultiert bei Raumtemperatur nur dann, wenn man Linola^® vorlegt und die Linola^® Fett N Creme einarbeitet. Geht man dagegen in umgekehrter Reihenfolge vor, erhält man eine festere W/O-Emulsion. Jedoch zeigen beide kalt hergestellten Varianten unter dem Mikroskop größere, tröpfchenartige Einschlüsse und keine homogene Cremestruktur [6]. Die Ausbildung geordneter Systeme nach Phasenumkehr wird durch Überschreiten der Phaseninversionstemperatur erleichtert, was jedenfalls für Erwärmen spricht. Letzten Endes bleibt aber der Zweifel, welches therapeutische Ziel mit der Mischung verfolgt wird. Nachdem die O/W-Creme Linola^® durch Zugabe von Linola^® Fett N „aufgefettet“ wurde, liegt der Fettgehalt bei etwa 40%. Das ist eher typisch für lipophile Cremes. War also wirklich eine O/W-Creme erwünscht oder doch eine W/O-Creme [10]? Es ist sicher sinnvoll, das Ziel des Arztes zu erfragen, um eine geeignetere Grundlage vorzuschlagen.

Informationen zu industriell hergestellten Produkten in der Rezeptur

Der Leitfaden „Plausibilitäts-Check Rezeptur“ beinhaltet eine umfangreiche Tabelle von Handelspräparaten und deren Bestandteile und Emulsionstypen [11]. Online helfen Rezeptur-Datenbanken, wie der „Rezepturenfinder“ des DAC/NRF (www.dac-nrf.de). Er enthält eine wachsende Sammlung häufig angefragter Rezepturen mit Beurteilung durch die Experten des DAC/NRF. Zu Handelspräparaten, die zu Rezepturzwecken auf den Markt gebracht wurden, findet man die benötigten Informationen auf den Internetseiten der Hersteller. Die dort zur Verfügung gestellten Unterlagen weisen die arzneimittelrechtliche Qualität der Grundlagen nach und helfen, Inkompatibilitäten zu erkennen und zu vermeiden. Sind auf einer Packung Kosmetik-Inhaltsstoffe nach dem INCI-System deklariert, finden sich hier häufig auch die pharmazeutischen Bezeichnungen. Die Unternehmen informieren zudem über Rezepturformeln, deren Stabilität experimentell gesichert ist. Zuletzt noch ein Tipp zur korrekten Kennzeichnung: Grundlagen ohne Fertigarzneimittelzulassung müssen nach ApBetrO mit allen Bestandteilen deklariert werden. Das vereinfachen Druckvorlagen für Aufkleber, die manche Firmen zum Download bereithalten.

Mischen ist möglich, aber mit Vorsicht!

Wenn man Fertigarzneimittel oder industriell gefertigte Arzneiträger verarbeitet, drohen wegen der Vielzahl der Bestandteile zahlreiche galenische Wechselwirkungen. Die Gesellschaft für Dermopharmazie rät daher eindeutig: „Rezepturen auf der Basis von Fertigarzneimitteln oder vorgefertigt bezogenen Grundlagen sollen nur dann verschrieben werden, wenn seitens des Herstellers experimentell gesicherte Daten zur physikalischen, chemischen und mikro­biologischen Qualität und Haltbarkeit über einen für die vorgesehene Behandlung angemessenen Zeitraum vorgelegt werden können“ [1]. Liegen keine Daten vor, sind Fertigarzneimittel mit einfach zusammengesetzten, offizinellen Grundlagen zu verdünnen, damit die möglichen Wechselwirkungen überschaubar bleiben. Zudem empfiehlt sich bei der Plausibilitätskontrolle, außer der üblichen Literatur die aktuellen Herstellerinformationen heranzuziehen. Die Plausibilität von Mischungen, deren Stabilität nicht belegt ist, sollte erst einmal zurückhaltend beurteilt werden. |