Pufferung von Rezepturen

Der pH-Wert einer Rezeptur hat Einfluss auf die enthaltenen Wirk- und Hilfsstoffe. Manchmal können sich pH-Wertänderungen negativ auswirken. Beeinflusst werden vor allem die Löslichkeit der Stoffe und deren Stabilität. Von der Löslichkeit kann auch die Wirksamkeit abhängen. So liegt Clioquinol nur bei etwa pH 5 undissoziiert vor und ist dadurch ausreichend lipophil und wirksam [8]. Das bekannteste Beispiel für pH-abhängige Stabilität ist sicher Erythromycin, welches sich im sauren Bereich innerhalb von Stunden zersetzt. Das Wirkoptimum der Substanz liegt bei pH 8 bis 8,5. Eine ausreichende Stabilität ist im Bereich von pH 7 bis 9 gegeben [8]. Ähnliche Phänomene sind auch für Hilfsstoffe bekannt, erwähnt seien hier nur die Ester der para-Hydroxybenzoesäure (pHB-Ester), deren Wirkoptimum zwischen pH 4 und pH 7 liegt. Bei pH-Werten über acht tritt eine Hydrolyse der Ester ein. Für jede pH-abhängig reagierende Substanz, egal ob Wirk- oder Hilfsstoff gibt es ein pH-Optimum für Löslichkeit, Wirksamkeit und Stabilität. Der letztendlich eingestellte pH-Wert einer Rezeptur bildet immer einen Kompromiss zwischen den idealen Werten der vorhandenen Substanzen. Wenn die optimalen pH-Werte für die verschiedenen Stoffe keine Überschneidungen zeigen, ist die Anfertigung von zwei Rezepturen zu bevorzugen. Im Prinzip gilt dies für alle Rezepturen. Praktische Relevanz hat die pH-Wert-Einstellung jedoch nur bei protischen Lösungsmitteln in der Grundlage, also in wasserhaltigen Rezepturen.

Eine Übersicht über Wirkstoffe, die einen sehr eng eingestellten pH-Wert benötigen, zeigt die Tabelle 1.

Bei der Einstellung von pH-Werten ist immer zu beachten: Jede Korrektur eines pH-Wertes kann zu Löslichkeitsänderungen (Ausfällungen oder Salzbildungen) bei Wirk- und Hilfsstoffen führen. Diese können gewollt sein (Löslichkeitserhöhung von Ketoconazol durch Salzbildung mit Milchsäure) oder Probleme bereiten (Umwandlung von Sorbinsäure in unwirksames Kaliumsorbat durch Erhöhung des pH-Wertes). Die Verwendung von pH-Korrigenzien, die selbst keine arzneiliche Wirkung haben, ist aber nichts desto trotz auch dann erlaubt, wenn diese nicht auf der Verordnung stehen (§ 7 ApBetrO).

Die Vor- und Nachteile dieser Methode lassen sich aus dem vorhergehenden Absatz ableiten. Durch die Zugabe eines Puffers werden relativ konstante pH-Werte über die gesamte Lagerzeit der Rezeptur erzielt. Dadurch ergibt sich aber auch eine schlechte Anpassung unphysiologischer pH-Werte, die z. B. für die Stabilität nötig sind, an die physiologischen Gegebenheiten bei der Applikation. Für den Patienten kann dies bedeuten, dass Schmerzen bei der Applikation auftreten oder Gewebeschädigungen möglich sind. Ferner ist zu beachten, dass durch die Zugabe eines Puffers auch immer zusätzliche Ionen in die Rezeptur gelangen. Die Elektrolytmenge ist also erhöht und es besteht die Gefahr neuer Inkompatibilitäten, welche im Rahmen der Plausibilitätsprüfung berücksichtigt werden müssen.

Schon erwähnt wurde der Aspekt, dass Puffersysteme immer Ionen enthalten. Dies kann zu ionischen Wechselwirkungen führen, welche bei der Auswahl des Puffers berücksichtigt werden müssen. Die einwertigen Kationen der Salze sind hierbei kaum problematisch, da sie nur selten schwerlösliche Salze bilden. Mehr Aufmerksamkeit sollte bei der Plausibilitätsprüfung den Säurerest-Anionen geschenkt werden, die mit kationischen Wirk- und Hilfsstoffen reagieren könnten. Eine Auflistung von Wirkstoffen nach Stoffklassen (Anion; Kation, neutral) findet sich in den Tabellen für die Rezeptur des DAC/NRF.

Bei Betrachtung dieser Puffer stellt sich die Frage, ob es sich bei der Mischung von Kaliumsorbat und Sorbinsäure, die zur Konservierung von mikrobiell anfälligen, wässrigen Rezepturen verwendet wird, nicht auch um eine Stoffkombination mit Pufferwirkung handelt. Schließlich liegt auch hier eine etwa äquivalente Mischung aus einer schwachen Säure (Sorbinsäure) und deren Alkali-Salz, dem Kaliumsorbat vor. Um diese Überlegung zu überprüfen, wurden einige Titrationen durchgeführt. Grundlage war eine Mischung aus Kaliumsorbat und Citronensäure, die auch in den Rezepturen des NRF häufig verwendet wird, um bei der Herstellung das Problem der relativ schlechten Löslichkeit der Sorbinsäure zu umgehen. Die gelösten Mengen betrugen 0,14 g Kaliumsorbat und 0,07 g Citronensäure in 100 ml Lösung. Das entspricht der gängigen Menge in 100 g Rezeptur. Wobei die Konzentration in Rezepturen häufig höher ist, da die Wassermenge nur einen Teil der Gesamtmenge ausmacht. Als Vergleichslösungen dienten zum einen Citronensäure-Natriumcitrat-Puffer (jeweils 0,025 g in 100 ml, entsprechend 5 g einer Lösung von je 0,5% Citronensäure und Natriumcitrat in Wasser, die für eine Rezepturmenge von 100 g nötig sind) und Leitungswasser. Die Feststoffe wurden also in rezepturüblichen Konzentrationen in gereinigtem Wasser gelöst. Das Leitungswasser wurde anstelle von gereinigtem Wasser verwendet, um die pH-Elektrode (Hanna^®Instruments, water proof Family, pH-Meter mit 0,1 pH Messgenauigkeit), nicht zu beschädigen. In der Titrationskurve des Leitungswassers mit Salzsäure zeigt sich ein Pufferbereich durch den relativ hohen Kalkgehalt des Wassers (Kohlensäure-­Hydrogencarbonat-Puffer).

Titriert wurden immer 100 ml der jeweiligen Lösung mit Salzsäure 0,1 mol/l bzw. Natriumhydroxid-Lösung 0,1 mol/l. Die Abbildungen 1 und 2 zeigen die entsprechenden Titrationskurven. Daraus lassen sich die Verbrauchswerte für Salzsäure bzw. Natronlauge der Konzentration 0,1 mol/l bis zu einer pH-Wert-Änderung von einer Einheit gegenüber dem Ausgangswert ableiten (Tabelle 3). Das entspricht dem normalen Pufferbereich, der nicht überschritten werden sollte. Erstaunlicherweise waren die hierfür benötigten Mengen bei der für gewöhnlich eingesetzten Pufferkombination Citronensäure-Natriumcitrat geringer als bei der eigentlich als Konservierung verwendeten Kaliumsorbat-Citronensäure-Kombination. Die Konservierung zeigte also eine bessere Pufferwirkung als der eigentliche Puffer. Für die Praxis könnte das bedeuten, dass mit Kaliumsorbat-Citronensäure konservierte Zubereitungen, die dann etwa einen pH-Wert von 4,6 haben, keine zusätzliche Pufferung benötigen, da das Konservierungsmittel selbst in der Lage ist, den pH-Wert konstant zu halten.

Nicht geklärt ist allerdings, ob diese in rein wässriger Lösung gewonnenen Erkenntnisse sich auch auf unterschiedliche Rezepturen übertragen lassen oder ob die konservierende Wirkung unter der Veränderung der Mengenverhältnisse während des Puffervorgangs leidet. Ein weiteres Problem könnte sich bei sehr starker Belastung des Kaliumsorbat-Sorbinsäure-Puffers mit Säure ergeben, da die durch die Gleichgewichtsverschiebung entstehende Sorbinsäure nur eine begrenzte Wasserlöslichkeit von 1,06 g in 1000 g Lösung bzw. Wasseranteil hat.