Beratung

Ins Auge muss es gehen

Anwendungstipps für Augenarzneimittel

Von Wolfgang Kircher | Die Wirksamkeit topisch applizierter Ophthalmika hängt nicht nur vom richtig gewählten Wirkstoff ab, sondern auch von seiner okularen Verfügbarkeit. Dabei müssen die anatomischen Gegebenheiten am Auge ebenso beachtet werden wie die technologischen Besonderheiten der Tropfsysteme. Auch die Patienten sollten in der Handhabung der Augentropfen geschult werden, damit möglichst wenige Fehler bei der Applikation gemacht werden. Denn viele Parameter für die Verfügbarkeit kann der Anwender teilweise oder vollständig steuern.

Den Tränenabfluss behindern

Die Anatomie des Auges und der Tränenwege beeinflussen die Anwendung und die Wirksamkeit topischer Ophthalmika. Das durchschnittliche Volumen der Tränenflüssigkeit eines Erwachsenen beträgt pro Auge ca. 7 µl. Die maximale Flüssigkeitsmenge, die die vorderen Augenabschnitte zusätzlich aufnehmen können, liegt zwischen 10 und 20 µl. Nach der Instillation eines Tropfens, also von 25 bis 50 µl Arzneistofflösung oder -suspension, wird daher die Flüssigkeit größtenteils rasch abgeleitet. Bei Applikation eines Tropfens ist dabei der Verdünnungseffekt durch die Tränenflüssigkeit relativ klein. Die Konzentration eines in der Tränenflüssigkeit dispergierten Wirkstoffs sinkt aber sehr rasch. Das erklärt sich durch die Tränendynamik. Durch den Lidschlag wird die Tränenflüssigkeit mit den darin dispergierten Arzneistoffen gleichmäßig über die Hornhaut verteilt. Die Lider schließen dabei nicht auf ganzer Länge gleichzeitig, sondern an der Schläfenseite beginnend und erst danach an der Nasenseite. Dadurch wird die Tränenflüssigkeit nicht nur von oben nach unten verteilt, sondern gleichzeitig auch von außen nach innen transportiert. Sie sammelt sich dann am nasalen Augenwinkel, wo sie von dem oberen und unteren Tränenröhrchen aufgenommen wird. Diese ca. 10 mm langen Röhrchen erweitern sich am Anfang zu den sogenannten Ampullen und führen danach die Tränenflüssigkeit in den etwa 15 mm langen Tränensack. Dieser liegt in einer Grube am medialen Augenhöhlenrand und geht in den Tränennasengang über, der schließlich unter der unteren Nasenmuschel in die Nasenhöhle mündet. Bei jedem Lidschlag wird Tränenflüssigkeit durch eine Saug-Druck-Pumpe aktiv abtransportiert: Die Tränenröhrchen verlängern sich beim Öffnen der Lider und erweitern sich gleichzeitig im Bereich der Ampullen. Simultan baut auch der Tränensack einen leichten Unterdruck durch Ausbuchten auf. Ventilklappen in den Tränenwegen verhindern ein Zurückfließen der Tränen. Ein Faserband komprimiert beim Schließen der Lider die Tränenröhrchen und das Tränensackoberteil. Durch Zusammenwirken dieser Mechanismen kommt es beim Öffnen der Lider zum Einsaugen von Tränenflüssigkeit in die lakrimalen Augennasenwege und beim Lidschluss zum „Ausquetschen“ der Tränenröhrchen und des Tränensacks. Die maximale Pumpkapazität dieses Systems beträgt etwa 50 µl/min. Bei wässrigen Arzneistofflösungen ohne Viskositätserhöhung kann sich dadurch die Wirkstoffkonzentration am vorderen Augensegment innerhalb von 10 bis 15 Sekunden halbieren. Diese korneale Halbwertszeit streut jedoch selbst bei Gesunden in einer großen intra- und interindividuellen Breite zwischen 10 Sekunden und zwanzig Minuten. Tropft man innerhalb weniger Minuten zweimal kleinere Tropfen ins Auge, wird zusätzlich die Tränenproduktion stimuliert und die Abflussrate erhöht. Daher sollte grundsätzlich nur ein möglichst kleiner Tropfen pro Auge verabreicht werden. Bei einer Kombinationstherapie mit verschiedenen Augentropfen muss deshalb zwischen den Einzelapplikationen ein Abstand von etwa zehn Minuten liegen. Der Abtransport flüssiger, aber auch streichfähiger Zubereitungen von der Horn- und Bindehaut in einem therapierelevanten Ausmaß kann durch ein Unterdrücken des Lidschlags verzögert werden Dadurch erhöht sich die Wirkstoffkonzentration in der vorderen Augenkammer (siehe Abb. 1). Nach Möglichkeit sollten die Lider daher nach dem Eintropfen ein bis zwei Minuten, besser noch bis zu fünf Minuten, geschlossen bleiben. Um die korneale Verweilzeit bzw. die intraokulare Wirkstoffkonzentration noch stärker zu erhöhen, können die Tränenröhrchen für ein bis fünf Minuten durch sanften Druck mit der Fingerspitze auf den Nasenknochen am Augeninnenwinkel verschlossen werden. Der Effekt dieser nasolakrimalen Okklusion unmittelbar nach dem Eintropfen übertrifft den des alleinigen Lidschließens deutlich.

Abb. 1: **Eine mechanische Behinderung des Tränenabflusses** durch Zudrücken der Tränenröhrchen mit der Fingerspitze (nasolakrimale Okklusion) für 1 bis 3 Minuten bei gleichzeitig unterlassenem Lidschlag erhöht die Wirkstoffkonzentration in der vorderen Augenkammer deutlichdeutlich.

Problem Erstöffnungssicherung

Für flüssige opthalmologische Arzneimittel und Medizinprodukte stehen unterschiedlichen Arten von Mehrdosenbehältern zur Verfügung:

Glasfläschchen mit elastischem Tropfer
Kunststofffläschchen (Polyethylen-/Polypropylenfläschchen) mit eingesetzter Tropfermontur
Kunststofffläschchen (Polyethylenfläschchen) ohne Tropfeinsatz
Verpackungssysteme mit Zufuhr filtrierter Außenluft (ABAK^®-System, 3-Kammer-System^®, Ophthalmic squeeze dispender [OSD-System^®])
Verpackungssystem ohne Zufuhr von Außenluft

Bei den braun gefärbten Fläschchen aus Neutralglas oder Glas mit elastischem Tropfer wird die Tropferspitze oder die gesamte Tropfermontur durch eine aufgesteckte Deckkappe geschützt. Die größeren Kappen löst man am besten durch seitliches Drücken mit den Daumen. Vor dem erstmaligen Entfernen der Deckkappe muss bei manchen Präparaten eine ringförmige Lasche gezogen werden. Manuell behinderte Patienten könne diese oft nur schwer fassen, daher sollte gegebenenfalls in der Apotheke angeboten werden, diese Erstöffnungssicherung zu entfernen. Zum Freisetzen eines Tropfens mit dem Gummitropfer ist vergleichsweise ein sehr geringer Kraftaufwand notwendig. Diese Behältnisse werden bevorzugt bei homöopathischen Zubereitungen, Trockenpräparaten und rezepturmäßig hergestellten Tropfen eingesetzt.

Kunststofffläschchen mit Tropfeinsatz bestehen meistens aus Polyethylen oder Polypropylen. Die Fläschchen sind entweder transparent oder opak. Letzteres bietet zwar einen Lichtschutz, verhindert aber eine visuelle Kontrolle des Inhalts. Die Quetschfläschchen weisen unterschiedliche Formen der Fläschchen und der Tropfer bzw. Tropferspitze auf. Dadurch variieren die zur Tropfenfreisetzung erforderlichen manuellen Kräfte. Die Erstöffnungssicherung der verschiedenen Mehrdosenbehältnisse sind sehr unterschiedlich ausgelegt. Neben häufig eingesetzten Brechringen bestehen sie beispielsweise aus einer manschettenartigen Folie (Schrumpfschlauch), die an einer meist farbig markierten Perforationslinie aufzureißen ist. Diese Manschette aus klar-transparenter Folie oder mit gleicher Färbung wie die Schraubkappe ist optisch oft nur schwer zu erkennen. Auch weist die Aufreißlasche nur ein kurzes abstehendes Laschenende auf, das nur ca. 3 bis 7 mm lang sein kann und schwer für manuell eingeschränkte Personen zu greifen ist. Auch erfordern diese Laschen eine Zugkraft von ca. 10 N, was etwa 1 kg entspricht. Patienten mit visueller und feinmotorischer Einschränkung sollte daher bei der Abgabe angeboten werden, die Erstöffnungssicherung zu lösen, ohne dabei jedoch das Fläschchen zu öffnen.

Polyethylenfläschchen ohne Tropfermontur (Bottelpack^®-Fläschchen) bestehen meist aus Polyethylen, selten aus Polypropylen. Sie werden unter sterilen Bedingungen hermetisch verschlossen und enthalten keine Tropfvorrichtung. Vor der erstmaligen Anwendung muss der Patient eine Tropföffnung in der Spitze des Flaschenhalses erzeugen. Die locker aufgesetzte Verschlusskappe weist hierfür einen zur Flaschenspitze gerichteten Einstichdorn auf, den der Patient durch kräftiges Zuschrauben im Uhrzeigersinn in die Flasche sticht. Die entstehende Tropföffnung ist in ihrer Geometrie nicht exakt definiert, das dazu erforderliche Drehmoment beträgt 30 bis 40 Ncm.

Bei den Verpackungssystemen mit Zufuhr filtrierter Außenluft gibt es konstruktiv unterschiedliche Packsysteme (ABAK^®-System, 3-Kammer^®-System; Ophthalmic squeeze dispenser^®-System). Bei ihnen erfolgt eine Keimfiltration der Außenluft, die nach Abgabe eines Tropfens zum Druckausgleich in den Lösungsbehälter einströmt.

Als Verpackungssystem ohne Zufuhr von Außenluft ist das COMOD^®-System (Continuous Monodose System) einzustufen. Dabei handelt es sich um ein Pumpdosiersystem. Zur Betätigung der Pumpe und zur Freigabe eines Tropfens müssen Behälterober- und Unterteil schnell und kräftig zusammengedrückt werden, die notwendige Kraft beträgt ca. 23 N, entspricht 2,3 kg. Dadurch tritt unabhängig von der Behälterposition ein Tropfen definierter gleichbleibender Größe (ca. 35 µl) aus. Vor der erstmaligen Anwendung sind einige Leerhübe erforderlich. Das Arzneimittel befindet sich in einem Polyethylenbeutel, der in das Behältnis integriert ist. Nach Abgabe des Arzneimittels faltet sich der Beutel bei zunehmender Entleerung seitlich zusammen und sein Inhalt kommt nicht mit Außenluft in Kontakt.

Diese Packmittel mit Zufuhr filtrierter Außenluft und ohne Zufuhr von Außenluft ermöglichen einen Schutz der enthaltenen Flüssigkeiten vor Mikroorganismen und erübrigen damit Konservierungsmittel.

Die verschiedenen Einzeldosisbehältnisse, auch als Einzeldosisophthiolen (EDO^®), Phiolen, Pipetten, Sine Einzeldosen (SE) oder Unit Doses (UD) deklariert, enthalten Volumina zwischen 0,25 und 0,8 ml. Sie erlauben das Formulieren wässriger Ophthalmika ohne Konservierungsmittel. Diese ampullenförmigen Einzeldosisbehältnisse aus Polyethylen werden durch Abdrehen eines angeformten Drehknebels geöffnet. Neben der Konservierungsmittelfreiheit sind diese Einzeldosisbehältnisse von Vorteil wegen ihrer Wirtschaftlichkeit bei nur sporadischer Anwendung und ihrer Handlichkeit beim Sport oder auf Reisen. Von Nachteil ist, dass sie von seh- und feinmotorisch behinderten Personen schwerer als herkömmliche Quetschfläschchen zu handhaben sind. Bei 99% der Einzeldosispipetten wird in der Packungsbeilage das Verwerfen der angebrochenen Pipetten unmittelbar nach der ersten Anwendung angeordnet. Nur sehr wenige Packungsbeilagen erlauben eine 12-stündige Aufbrauchfrist (z. B. Hylan^®, Xidan^®EDO^®). Solche Präparate können für diese Zeitspanne durch Aufstecken des abgedrehten Verschlussteils wieder verschlossen werden. Dies trifft auch für verschiedene Medizinprodukte zu (z. B. Visine^® Müde Augen sensitive).

Problem Fingerkraft

Zur Freigabe eines Tropfens aus Quetschfläschchen oder Einzeldosisbehältnissen muss der Patient eine bestimmte Kraft auf die Behälterwand ausüben. Dadurch steigt der Flüssigkeitsspiegel im Behälter und infolge dessen auch der Luftdruck in dem Raum oberhalb der Flüssigkeit. Erreicht dieser Luftdruck einen präparatespezifischen Grenzwert, wird die Flüssigkeit durch die Austrittsöffnung oder die Kapillare der Tropfermontur gedrückt. Mit zunehmender Entleerung des Fläschchens, also größer werdender Luftmenge, erhöht sich die Krafterfordernis. Zur Tropfenentnahme aus Einzel- oder Mehrdosisbehälnissen können drei verschieden Handgriffarten eingesetzt werden:

Beim Spitzgriff werden die Spitze des Daumens und des Zeigefingers zusammengedrückt, Männer können so ca. 80 N erzeugen, Frauen ca. 50 N.
Beim Schlüsselgriff drückt das Endglied des Daumens auf das Mittelglied des abgebogenen Zeigefingers, Männer können so ca. 115 N erzeugen, Frauen ca. 75 N.
beim Dreifingergriff werden Endglied des Zeige- und Endglied des Mittelfingers auf das Endglied des Daumens gedrückt, Männer können so ca. 115 N erzeugen, Frauen ca. 75 N.

Ein hoher Kraftbetrag resultiert vor allem aus einer hohen Steifheit der Behältniswand, einem geringen Durchmesser der Einlassöffnung in die Tropfermontur („Tropfenbremse“) und einer erhöhten Viskosität der Arzneimitteldispersion. Dass sich verschiedene Packmittel in Bezug auf die aufzuwendenden Fingerkräfte unterscheiden, zeigt die Abbildung 2 anhand von Timolol-Präparaten. Die notwendigen Fingerkräfte schwanken zwischen 15 und 40 Newton, entsprechend einer Gewichtskraft zwischen 1,5 und 4 kg. Patienten mit feinmotorikbedingten Schwierigkeiten sollten statt des in verschiedenen Packungsbeilagen abgebildeten Spitzgriffs bei Quetschfläschchen den kräftigeren Schlüsselgriff verwenden.

Abb. 2: **Unterschiedliche Krafterfordernis** bei Augentropfenbehältnissen am Beispiel von Timolol-Präparaten. Timolol-POS® ist inzwischen außer Handel.

Problem Tropfengröße

Aus biopharmazeutischer und toxikologischer Sicht ist bei flüssigen Ophthalmika ein Tropfenvolumen unter 30 µl wünschenswert, optimal wären etwa 5 bis 15 µl. Dabei ist das Tropfenvolumen nicht nur für die lokale und systemische Verfügbarkeit ophthalmologischer Wirkstoffe von Bedeutung, sondern auch für die zeitliche Reichweite einer Packung bei regelmäßiger Anwendung. Durch eine neigungsbedingte Veränderung der Tropfengröße kann die Reichweite von Quartalspackungen mit drei Fläschchen á 5 ml bei einer üblichen Anwendungsfrequenz um ca. zwei Wochen verkürzt oder verlängert werden. Dabei kann der Patient selbst durch seine Handhabung das Tropfenvolumen beeinflussen. Die Masse der vom Tropfer abfallenden Tropfen wird unter anderem bestimmt von

der Position des Tropfers und
der Zeit der Tropfenbildung.

Mit zunehmender Abweichung des Tropfers von der senkrechten Stellung verringert sich in der Regel die Tropfenmasse, da sich die projizierte Abtropffläche dabei verkleinert (siehe Abb. 3). Mit abnehmender Zeit zur Tropfenbildung erhöht sich die Tropfenmasse, da mehr Flüssigkeit in den „Tropfenschwanz“ läuft. Augentropfenbehältnisse sollten daher beim Eintropfen immer annähernd senkrecht gehalten werden, um so stets eine konstante Tropfengröße zu erzeugen.

Abb. 3: Wird das Fläschchen während des Abtropfens aus der **korrekten senkrechten Position** (links) in eine Schräglage gebracht, so kann sich das Tropfengewicht therapierelevant verändern. Denn Masse und Wirkstoffgehalt eines Tropfens werden im Wesentlichen durch die Oberflächenspannung der Flüssigkeit und die Geometrie des Tropfers – und hier vor allem durch die Größe der Abtropffläche F bestimmt.

Möglichst körperwarm anwenden

Augentropfen sollten bei der Verabreichung möglichst die Temperatur der Binde- und Hornhaut von 32 bis 34 °C aufweisen. Das Temperieren erreicht man am einfachsten, indem man das Primärpackmittel einige Zeit mit der Hand umschließt oder in die Hosentasche steckt. Kalte Präparate führen zu verstärktem Tränenfluss und damit zu einem beschleunigten Abtransport der Tropfen. Daneben hat die Temperatur der Augentropfenfläschchen auch Einfluss auf die Steifheit der Behältniswand, also auf den Widerstand, den die Wand einer Verformung entgegensetzt. Wird die Temperatur eines Polyethylenbehälters erhöht, verringern sich die Steifheit der Behälterwand und die Viskosität der enthaltenen Zubereitung. Folglich erniedrigt sich die zur Tropfenabgabe erforderliche Kraft. Wie stark die erforderliche Fingerkraft, um einen Tropfen freizusetzen, in Abhängigkeit von der Temperatur schwanken kann, zeigt Tabelle 1. Ein Anheben der Aufbewahrungstemperatur von 5 °C auf 32 °C, also etwa das Aufbewahren nicht im Kühlschrank, sondern in einer körpernahen Kleidungstasche, halbiert den erforderlichen Kraftbetrag sowohl bei einem Einzeldosis- als auch bei einem Mehrdosenbehältnis. Fläschchen aus Doppel- oder Dreierpackungen müssen bis zum erstmaligen Öffnen bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden. Kühlschrankpflichtige Augentropfen kann der Patient aber während ihres begrenzten Verbrauchszeitraums bei Raumtemperatur aufbewahren und anwenden. Präparate ohne Temperaturhinweis kann man bei Bedarf zusätzlich durch Umschließen mit der Hand oder Tragen in einer körpernahen Tasche der Kleidung erwärmen. Während des gesamten Anwendungszeitraums sollte darauf geachtet werden, die Ophthalmika unter Lichtschutz, also im Karton aufzubewahren. Das wird bei transparenten Einzeldosisbehältnissen und Tropffläschchen empfohlen, zwingend notwendig ist ein Lichtschutz für Präparate mit photoinstabilen Wirkstoffen in Primärverpackungen ohne Lichtschutz wie etwa viele Antibiotikum- oder Prostaglandin-Augentropfen.

Tab.:
**Einfluss der Temperatur**
des Behältnisses auf die zum Abtropfen erforderliche Fingerkraft am Beispiel Timomann® Augentropfen.
	Temperatur	erforderliche Kraft, um einen Tropfen freizusetzen
PE-Quetsch-fläschchen	5 °C	ca. 29 N
	22 °C	ca. 25 N
	32 °C	ca. 16 N
Einzeldosis-behältnis	5 °C	ca. 36 N
	22 °C	ca. 23 N
	32 °C	ca. 17 N

Augentropfen können im Stehen oder Sitzen, gegebenenfalls auch im Liegen verabreicht werden. Vor einem Spiegel stehend ist eine Selbstapplikation unter Sicht möglich, was insbesondere für ungeübte und in ihrer Feinmotorik eingeschränkte Patienten vorteilhaft ist. Sitzen oder Liegen ist vor allem für ältere Patienten und für das Verabreichen durch eine Zweitperson günstig. Es erleichtert auch das Geschlossenhalten der Lider im Anschluss an das Eintropfen. Bei der stehenden oder sitzenden Position ist der Kopf jeweils in den Nacken zurückzubeugen, damit der Tropfen ungehindert, ohne Kontakt mit anderen Augenabschnitten in den Bindehautsack fallen kann. Bei unruhigen Kindern oder Erwachsenen, können Augentropfen kanthal appliziert werden. Dabei wird der Tropfen in den inneren Lidwinkel des weitgehend oder völlig geschlossenen Auges getropft. Beim anschließenden weiten Öffnen des Lids fließt die tropfengroße Flüssigkeitsmenge dann spontan auf die Horn- und Bindehaut ab. Der Kopf des Patienten muss sich dabei in waagerechter Position befinden, was am leichtesten gelingt, wenn der Patient völlig flach, also ohne Kopfkissen liegt. Anschließend ist für mindestens eine Minute das Lid geschlossen zu halten. Patienten mit verminderter manueller Kraft oder Geschicklichkeit können diese kanthale Methode auch bei der Selbstanwendung praktizieren. Da hierbei im Gegensatz zur konjunktivalen Anwendung keine ergonomisch ungünstige Unterarmdrehung oder Handgelenksflexion erforderlich ist, sondern das Handgelenk in Normalstellung verbleibt, kann der Patient eine vergleichsweise höhere Fingergriffstärke zum Quetschen des Behälters ausüben. |

Literatur

Kircher W. Arzneiformen richtig anwenden. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2011

Lucarelli M J, Dartt D A, Cook B E, Lemke E. The Lacrimal System. In: Kaufman P, Alm A. (Ed.): Adler’s Physiology of the Eye. Mosby, St. Louis (MS) 2003;30–43

Hardberger R, Hanna C, Boyd C M. Effect of drug vehicles on ocular contact time. Arch. Ophthalmol. 1975;93:42-45

Flach A J. The importance of eyelid closure and nasolacrimal occlusion following the ocular instillation of topical glaucoma medications and the need for the universal inclusion of one of these techniques in all patient treatments and clinical studies. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2008;106:138–148

Loewenstein A, Bolocinic S, Goldstein M, Lazar M. Application of eye drops to the medial canthus. Graefs’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994;232:680–682

Kircher W. Anwendung von Augentropfen – Ergonomische Probleme individuell lösen. Pharm. Ztg. 2005;150:4570–4577

Autor

Dr. Wolfgang Kircher, Pharmaziestudium an der Universität München; Promotion im Fach Pharmazeutische Technologie an der Universität Regensburg; Betreiber der St. Ulrich-Apotheke in Peißenberg; seit 1982 Dozent bei den begleitenden Unterrichtsveranstaltungen zum 3. Ausbildungsabschnitt in München und in Regensburg; seit 1993 Ehrenamtlicher Pharmazierat bei der Regierung von Oberbayern; seit 2004 externer Referent im Fach Klinische Pharmazie an der Universität München; seit 2009 Mitglied der Arzneimittelkommission Deutscher Apotheker

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

DAZ 2015, Nr. 32, S. 46, 06.08.2015

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