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Arzneimittel und Therapie
Effektiv und beratungsintensiv
Hepatitis-C: Neue hochwirksame Therapieregime haben ein großes Interaktionspotenzial
In den letzten Jahren hat sich viel getan in der Therapie von Hepatitis C. Neue Wirkstoffe ermöglichen Interferon-freie Therapieregime und ersparen den Patienten so die typischen grippeartigen Nebenwirkungen der Interferone. Ein weiterer Vorteil der neuen Substanzen ist, dass sie oral und in fixer Kombination gegeben werden können, was einen wesentlichen Beitrag zur Compliance und zur Lebensqualität der Patienten leistet. Ziel dieser Strategien ist ein dauerhaftes virologisches Ansprechen oder SVR (sustained virologic response), definiert als fehlender Nachweis HCV-spezifischer RNA mindestens zwölf Wochen nach Therapieende. Doch wie effektiv sind diese Wirkstoffe und welche Interaktionen sind zu beachten?
Über 130 Millionen ...
... Menschen leiden an chronischer Hepatitis C. Der Großteil der Infektionen (ca. 60%) wird vom Genotyp 1 ausgelöst, der auch in Europa am weitesten verbreitet ist. Für diesen Genotyp gibt es mittlerweile mehrere Interferon-freie Therapieansätze.
Sofosbuvir und Ledipasvir
Diese Kombination bewirkte in einer großen prospektiven Studie eine SVR-Rate von 97 – 99% unabhängig von Virus-Subtyp (1a oder 1b) und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Daher wird bei Patienten ohne Leberzirrhose die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über zwölf Wochen empfohlen. Bei der Ersttherapie von Frauen und Patienten mit niedriger Viruslast (<6 Millionen IU/ml) ist eine Dauer von acht Wochen ausreichend. Wenn eine kompensierte Leberzirrhose vorliegt, kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Seit November 2014 stehen Sofosbuvir und Ledipasvir als Fixkombination unter dem Namen Harvoni® zur Verfügung.
Mechanismus | Interagiert mit … | Maßnahmen |
---|---|---|
MechanismusWirkung verstärkt durch PGP-Hemmung von Lepidasvir | Buprenorphin | auf Nebenwirkungen achten und evtl. Dosis reduzieren |
Digoxin | therapeutisches Drug-Monitoring | |
DabigatranRivaroxabanWarfarin | auf Blutungsneigung und Anzeichen von Anämie achten | |
AmlodipinDiltiazemFelodipin | auf Puls, Blutdruck und Nebenwirkungen achten | |
Statine | auf Blutfettwerte und CK-Werte achten, Patient über Rhabdomyolyse-Symptome aufklärenRosuvastatin kontraindiziert! | |
Wirkung verstärkt durch leichte CYP3A4-Hemmung von Ledipasvir | Loperamid | Kombination eher vermeiden |
Irbesartan | Puls und Blutdruck überwachen | |
antivirale Wirkung abgeschwächt durch PGP-Induktion | Rifampicin | nicht empfehlenswert, mögliches Therapieversagen |
Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin
| ||
Johanniskraut | ||
verzögert Aufnahme von Ledipasvir | Antacida | 4 Stunden Abstand in der Einnahme halten |
CimetidinFamotidinRanitidin | entweder gleichzeitig einnehmen oder 12 Stunden Abstand halten | |
OmeprazolPantoprazol | gleichzeitig einnehmen, nicht vor Sofosbuvir/Ledipasvir einnehmen! | |
gegenseitige Wirkverstärkung durch PGP-Hemmung | CiclosporinSirolimus | therapeutisches Drug Monitoring |
Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir
Bei Patienten ohne Leberzirrhose und mit HCV-Genotyp-1b-Infektion wurde mit dieser Dreierkombination über zwölf Wochen eine SVR-Rate von 99% erreicht. Bei Leberzirrhose wird zusätzlich Ribavirin empfohlen. Für den Genotyp 1a lag die SVR-Rate bei zusätzlicher Gabe von Ribavirin signifikant höher als mit den drei Wirkstoffen allein (97% vs. 90%). Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden. Dadurch kann das Rückfallrisiko in dieser Gruppe von 21 auf 2% verringert werden. Seit Februar 2015 ist die Kombination aus Paritavir, Ombitasvir und Ritonavir als Viekirax® zugelassen, das immer mit Dasabuvir (Exviera® ) zusammen gegeben wird. Dieses Therapieregime ist auch als AbbVie 3D-Regime bekannt.
Mechanismus | Interagiert mit … | Maßnahmen |
---|---|---|
Wirkung verstärkt durch CYP3A4- und CYP2D6-Hemmung von Ritonavir | Codein | auf Nebenwirkungen (insbesondere Atemdepression) achten |
BuprenorphinTramadolFentanyl | auf Sedation und kognitive Effekte achten | |
Amidarion | kontraindiziert! | |
DisopyramidFlecainidPropafenon | Herzrhythmusstörungen möglich, Patienten beobachten | |
PrasugrelWarfarin | auf INR achten, evtl. Dosisreduktion | |
Rivaroxaban | wenn möglich, Alternative benutzen | |
ImipraminMirtazapinSertralinTrazodonVenlafaxin | Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion | |
GlibenclamidSaxagliptin | Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion | |
DiphenhydraminLoratadin | auf verstärkte Schläfrigkeit achten | |
Terfenadin | kontraindiziert!erhöhte Kardiotoxizität, Atembeschwerden und Schläfrigkeit | |
Neuroleptika | Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion Quetiapin kontraindiziert! | |
BenzodiazepineZopiclon | auf Psychomotorische Symptome, Verwirrtheit, Müdigkeit, Atemdepression achtenMidazolam und Triazolam kontraindiziert! | |
Betablocker | Blutdruck überwachen | |
Calciumkanal-blocker | Blutdruck und Puls überwachen, evtl. Dosisreduktion | |
Salmeterol | kontraindiziert! Gefahr von Arrhythmien und Tachykardien | |
Ethinylestradiol | kontraindiziert! Gefahr von ALT-Anstieg! vor Beginn der antiviralen Therapie absetzen, alternativ verhüten (z. B. mit reinen Progesteron-Pillen) und frühestens 2 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie erneut einnehmen | |
PDE-5-Inhibitoren | auf Nebenwirkungen achten (Sehstörungen, Priapismus, Synkopen) und evtl. Dosisreduktion | |
DomperidonDroperidol | Alternative benutzen, Gefahr von QT-Zeit-Verlängerung | |
Bosentan | Kontaindiziert! Gefahr von starken Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Leberprobleme) | |
AmphetamineCannabisEcstasyKokain | Patienten über verstärkte Wirkung und erhöhtes Risiko aufklären! | |
Alfuzosin | Kontraindiziert! | |
Ivabradin | Kontraindiziert! | |
Ketamin | Patienten über Vergiftungserscheinungen (Halluzinationen und Atemdepression) aufklären | |
Wirkung verstärkt durch PGP-/ OATP1B1-Hemmung von Paritaprevir | Digoxin | Therapeutisches Drug-Monitoring |
Dabigatran | Auf INR achten, evtl. Dosisreduktion | |
Repaglinid | Dosisreduktion empfohlen | |
Fexofenadin | Patienten beobachten, evtl. Dosisreduktion | |
CandesartanClonidinDoxazosinEnalaprilIrbesartanOlmesartanValsartan | Puls und Blutdruck überwachen, evtl. Dosisreduktion | |
Statine | Wenn möglich Therapie temporär einstellen oder auf niedrig dosiertes Pravastatin oder Rosuvastatin umstellen. Rhabdomyolyse-Gefahr erhöht!Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin kontraindiziert! | |
Glucocorticoide | Auf Nebenwirkungen achten, Gefahr von Morbus Cushing erhöht! | |
Gegenseitige Wirkverstärkung durch PGP- und CYP3A4-Hemmung | Clarithromycin | Kontraindiziert! |
Erythromycin | Genau abwägen, Patienten beobachten | |
ItraconazolKetoconazolPosaconazol | Kontraindiziert! | |
Furosemid | Evtl. Dosisreduktion um 50% | |
Wirkung abgeschwächt durch CYP2C19-Induktion von Ritonavir | OmeprazolLansoprazolPantoprazol | Ansprechen kontrollieren, evtl. Dosis erhöhen |
Antivirale Wirkung abgeschwächt durch PGP-/CYP3A4-Induktion | Rifampicin | Kontraindiziert! Therapieversagen möglich |
Carbamazepin | ||
Phenobarbital
Phenytoin
| ||
Johanniskraut | ||
Antivirale Wirkung abgeschwächt durch verringerte Resorption | BisacodylLactuloseOrlistat | erst 4 Stunden nach Paritaprevir/ Ombitasvir/ Ritonavir und Dasabuvir einnehmen |
Weitere Kombinationen
Zu den Kombinationen Sofosbuvir mit Simprevir, Daclatasvir mit Sofosbuvir und Simeprevir mit Daclatasvir liegen noch nur wenige Studienergebnisse vor. Deshalb werden diese Regime von den aktuellen Leitlinien nicht empfohlen.
Aktuelle Studien haben jedoch einen weiteren vielversprechenden Therapieansatz untersucht. So erreichte die Kombination von Daclatasvir mit den noch nicht zugelassenen Wirkstoffen Beclabuvir und Asunaprevir bei therapie-naiven Patienten ohne Leberzirrhose eine SVR von 92%. Bei der kleineren Gruppe der therapieerfahrenen Patienten gab es große Unterschiede zwischen den Genotypen. Bei Infektionen mit dem Typ 1a lag die SVR-Rate bei 89%, bei Typ 1b dagegen bei 100%. In einer analogen Studie bei Patienten mit Leberzirrhose zeigten sich SVR-Raten von 93% (therapienaiv) und 87% (therapieerfahren). Bei zusätzlicher Gabe von Ribavirin erhöhten sich diese Werte auf 98 bzw. 93%.
Mögliche Interaktionen
Ein besonders wichtiger Aspekt für die Beratung in der Apotheke ist das Interaktionspotenzial dieser Wirkstoffe. Gerade durch die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir (ein Bestandteil von Viekirax®) wird der Metabolismus anderer Arzneistoffe stark beeinflusst. Eine Auswahl der Interaktionen für die beiden derzeit empfohlenen Interferon-freien Therapieregime ist in den Tabellen dargestellt. |
Literatur
Muir A.J., Daclatasvir in Combination With Asunaprevir and Beclabuvir for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection With Compensated Cirrhosis, JAMA, 5. Mai 2015
Poordad F., Fixed-Dose Combination Therapy With Daclatasvir, Asunaprevir, and Beclabuvir for Noncirrhotic Patients With HCV Genotype 1 Infection, JAMA, 5. Mai 2015
Sarrazin C., Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis C, Addendum zur S3-Leitlinie, 18.02.2015
http://www.hep-druginteractions.org/ (Stand: 20. Mai 2015)
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