Besondere Arzneimittelgruppen

Die meisten biologischen Arzneimittel (s. Definition in Teil I von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG) werden heute biotechnologisch in lebenden Systemen wie Mikroorganismen oder tierischen Zellen hergestellt. Die komplexen Verfahren sind sehr sensibel, und erfordern einen extrem hohen Kontrollaufwand. Trotzdem unterliegen ihre exakten Eigenschaften einer gewissen naturgegebenen Variabilität, die durch klare Grenzwerte eingeschränkt und von den Herstellern und Aufsichtsbehörden streng kontrolliert werden muss.

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel müssen zwangsweise ein zentrales Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durchlaufen. Näheres zum obligatorischen Anwendungsbereich des Verfahrens legt Artikel 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in Verbindung mit deren Anhang fest. Die daraus folgende Marktzulassung ist in sämtlichen EU-Mitgliedstaaten gültig. Biologische Arzneimittel, die nicht biotechnologisch hergestellt werden, können unter bestimmten Voraussetzungen ebenfalls das zentrale Verfahren (fakultativ) beschreiten.

Zulassung von Biosimilars

Ein Biosimilar ist ein „Generikum“ eines bereits zugelassenen biologischen Referenzarzneimittels. Beide sollten dasselbe Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil haben. Dies nachzuweisen, ist allerdings lange nicht so „einfach“ wie bei „normalen“ chemisch definierten Generika. Die EU ist weltweit die erste Region, die ein gesetzliches Rahmenwerk und einen „regulatorischen Pfad“ für Biosimilars entwickelt hat. Hiernach müssen für ein Biosimilar, das die in der Generika-Definition enthaltenen Bedingungen nicht erfüllt, weil besonders die Rohstoffe oder der Herstellungsprozess sich von denen des Referenzarzneimittels unterscheiden, hinsichtlich dieser Bedingungen Ergebnisse geeigneter vorklinischer oder klinischer Versuche vorgelegt werden (Art. 10 Abs. 4 der Richtlinie 2001/83/EG bzw. § 24b Abs. 5 AMG). Nur wenn eine qualitätsbezogene und nicht-klinische und klinische Vergleichbarkeit erreicht wird, wird das neue Arzneimittel als Biosimilar anerkannt. Ob eine Extrapolation für mehrere Indikationen zulässig ist oder nicht, wird im Einzelfall entschieden. In der EU sind die Anforderungen an Biosimilars in zahlreichen Leitlinien niedergelegt, die in der letzten Zeit zunehmend auch für einzelne Wirkstoffe erarbeitet werden.

Biosimilars sind keine „normalen“ Generika. Deswegen wird seit geraumer Zeit diskutiert, ob sie gegeneinander austauschbar sind. Um aufzuklären und mehr Vertrauen in diese „sensible“ Arzneimittelgruppe zu schaffen, hat die Projektgruppe „Marktzugang und Gebrauch von Biosimilars“ bei der Europäischen Kommission im Jahr 2013 das Konsens­informationsdokument „Was Sie über Biosimilar-Arzneimittel wissen sollten“ herausgegeben. Hiernach gibt es vielerorts noch Vorbehalte gegen eine 1:1-Austauschbarkeit. Aus der Sicht der Industrie haben Biopharmazeutika jedenfalls bereits jetzt eine wirtschaftliche Erfolgsgeschichte geschrieben (siehe Kasten), und die Biosimilars sind auf dem besten Wege, es ihnen nachzutun.

Einen Überblick über das Spektrum der immunologischen Arzneimittel gibt der nebenstehende Kasten.

Sera enthalten Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine mit einem funktionellen Antikörperbestandteil als Wirkstoff (§ 4 Abs. 3 AMG). Sie dienen der passiven Immunisierung, die allerdings nicht lange anhält. Ein Beispiel sind Immunglobuline (z. B. Beriglobin). Zu den Seren gehören auch die monoklonalen Antikörper. Sie werden sowohl therapeutisch als auch diagnostisch eingesetzt. Therapeutische monoklonale Antikörper sind z. B. Bevacizumab gegen eine Reihe von Tumorerkrankungen, Tocilizumab gegen rheumatoide Arthritis oder Ranibizumab gegen die feuchte Makuladegeneration.

Impfstoffe enthalten Antigene oder rekombinante Nucleinsäuren. Sie werden an Menschen oder Tieren eingesetzt, um spezifische Abwehr- und Schutzstoffe zu erzeugen (aktive Immunisierung) und, soweit sie rekombinante Nucleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten (§ 4 Abs. 4 AMG).

Impfstoffe induzieren die Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses und damit einen über Jahre andauernden Impfschutz. Sie können unterteilt werden nach ihrer Herkunft (bakteriell, viral), nach der Art des applizierten Antigens (Lebend-, Totimpfstoffe sowie Toxoidimpfstoffe), nach der Herstellung (herkömmlich oder DNA-rekombinant), nach der Zusammensetzung („einfach“ oder kombiniert), nach der Applikation (Schluckimpfung, Injektion) und nach der Zweckbestimmung (prophylaktisch, therapeutisch).

Die Anforderungen an die Sicherheit von Impfstoffen sind besonders hoch angesetzt. Sie müssen, sofern sie auf gentechnischem Wege hergestellt werden, genau wie monoklonale Antikörper über ein zentrales europäisches Verfahren zugelassen werden.

Empfehlungen zur Durchführung von Schutzimpfungen gibt die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut (§ 20 Abs. 2 Satz 3 Infektionsschutzgesetz).

Allergene enthalten Antigene oder Haptene (unvollständige Antigene). Sie werden bei Menschen oder Tieren entweder zur Erkennung von spezifischen Abwehr- oder Schutzstoffen angewendet (Testallergene) oder auch zur antigenspezifischen Verminderung einer spezifischen immunologischen Überempfindlichkeit (Therapieallergene) (§ 4 Abs. 5 AMG).

Blutzubereitungen

Blutzubereitungen sind Arzneimittel, die aus Blut gewonnene Blut-, Plasma- oder Serumkonserven, Blutbestandteile oder Zubereitungen aus Blutbestandteilen sind oder als Wirkstoffe enthalten (§ 4 Abs. 2 AMG). Hierzu zählen zelluläre Produkte wie Erythrozytenkonzentrate, die bei großen (akuten) Blutverlusten eingesetzt werden, oder auch Thrombozyten-Präparationen zur Anwendung bei Gerinnungsstörungen. Blutserum entsteht nach der Blutgerinnung durch Abscheidung der Blutzellen. Unter den durch Fraktionierung gewonnenen Plasmabestandteilen haben vor allem Albumin, die Immunglobuline und die Gerinnungsfaktoren eine Bedeutung für die Therapie. Potenzielle Risiken von Blutprodukten bestehen in der viralen Kontamination, bakteriellen ­Verunreinigungen, Blutgruppenunverträglichkeiten oder auch in der Induktion anderer, meist immunologischer ­Reaktionen.

Pharmazeutische Unternehmen, die Blutzubereitungen in den Verkehr bringen, sind an eine Fülle von Vorschriften gebunden. Der Zulassungsantrag beinhaltet detaillierte Angaben über die Herstellung des Produktes einschließlich der Herkunft des Plasmas und der Viruseliminationsverfahren. Die Zulassungsbehörde kann vor Erteilung der Zulassung auch eigene Untersuchungen durchführen. Darüber hinaus muss jede einzelne Charge einer staatlichen Prüfung unterzogen werden (s. u.). Wesentlich erhöht wurde das Sicherheitsniveau von Blut und Blutzubereitungen nach dem „Blutskandal“ im Jahr 1993 durch

• die Anordnung verbindlicher Virustests,
• die Einführung verschiedener Spenderausschluss- und Rückstellungskriterien, um die Übertragung von blut­assoziierten Erregern zu verhindern, für die keine Nachweismethoden verfügbar sind,
• die Einführung von zusätzlichen Virusinaktivierungsschritten für Plasmaderivate und
• die Verbesserung von Testsystemen zum Nachweis von Erregern oder zur Überprüfung der Produktqualität.

Das Transfusionsgesetz

Ein wichtiger Mosaikstein im Sicherheitsnetz für Blut und Blutzubereitungen ist das im Juli 1998 in Kraft getretene Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens (Transfusionsgesetz, TFG). Mit diesem wurde zum ersten Mal auch die Entnahme und die Übertragung von Blut und seinen Bestandteilen gesetzlich geregelt und damit eine wichtige regulatorische Lücke geschlossen. Es enthält die Anforderungen an Blutspendeneinrichtungen, Einrichtungen der Krankenversorgung (u. a. Qualitätssicherungssystem, Arzt/Ärztin als transfusionsverantwortliche Person, Transfusionbeauftragter, Anforderungen an Personen, die Blut und Plasma spenden, Freigabe von Spenden für die Weiterverarbeitung, Maßnahmen zur Risikoerkennung und -abwehr (Rückverfolgung/Lookback) inklusive eines koordinierten Meldewesens).

Beim Robert Koch-Institut gibt es einen ständigen „Arbeitskreis Blut“ gemäß § 24 TFG. Er erarbeitet fortlaufend Empfehlungen zur Erhöhung der Sicherheit bei der Anwendung von Blut und Blutprodukten und Konzepte zur Forschung, z. B. zur Virussicherheit, zu den Testmethoden, zur Qualitätskontrolle, aber auch zur Sicherstellung der Versorgung. Die Empfehlungen werden im Bundesgesundheitsblatt veröffentlicht.

Staatliche Chargenprüfung

Die staatliche Chargenprüfung ist eine zusätzliche externe Qualitätskontrolle für folgende besonders risikobehafteten biologischen Arzneimittel:

• Sera,
• Impfstoffe,
• Allergene und
• Blutzubereitungen aus Mischungen von humanem Blutplasma (Plasmaderivate und virusinaktiviertes Frischplasma) (§ 32 AMG, Verordnung zur Ausdehnung der Vorschriften über die staatliche Chargenprüfung auf Blutzubereitungen gemäß § 35 Abs. 1 Nr. 3 AMG).

Die Prüfung muss unbeschadet der Zulassung für jede Charge vor dem Inverkehrbringen durchgeführt werden (§ 32 Abs. 1 AMG). Sie beinhaltet eine Prüfung der Herstellungsunterlagen und eine experimentelle Prüfung und kann aufgrund eigener Untersuchungen (Laborprüfungen) oder einer Beobachtung der Prüfungen des Herstellers erfolgen (§ 25 Abs. 8 AMG). Die Entscheidung über die Freigabe einer Charge muss innerhalb von zwei Monaten nach dem tatsächlichen Eingang der zu prüfenden Chargenprobe getroffen werden. Die experimentelle Prüfung kann durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) oder ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor eines anderen EU-Mitgliedstaates bzw. des Europäischen Wirtschaftsraums durchgeführt werden (§ 32 Abs. 1 Satz 3 AMG und Art. 114 der Richtlinie 2001/83/EG). Um die Durchführung und die gegenseitige Anerkennung der staatlichen Chargenprüfung (Official Control Authority Batch Release, OCABR) besser zu organisieren, wurde ein Netzwerk der amtlichen Arzneimittelkontrolllabore (Official Medicines Control Laboratories, OMCL) eingerichtet. Es wird durch das European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care (EDQM) in Straßburg koordiniert. Die Verfahren sind getrennt für zentrale und nicht zentrale Verfahren in verschiedenen Dokumenten niedergelegt. Außerdem werden fortlaufend produktspezifische OCABR-Leitlinien herausgegeben.

Im Wege einer Rechtsverordnung kann das BMG bestimmte Arzneimittel zusätzlich der Verpflichtung zur staatlichen Chargenprüfung unterstellen, wie im Falle der Blutprodukte im Jahr 1994 geschehen, oder auch davon ausnehmen (§ 35 Abs. 1 Nr. 3 und 4 AMG). Auch das PEI kann direkt eine entsprechende Freistellung erteilen, wenn die Herstellungs- und Kontrollmethoden des Herstellers einen Entwicklungsstand erreicht haben, bei dem die erforderliche Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gewährleistet sind.

Vorschriften für Gewebezubereitungen

Gewebe sind alle aus Zellen bestehenden Bestandteile des menschlichen Körpers, die keine Organe sind, einschließlich einzelner menschlicher Zellen (§ 1a Nr. 4 Transplantationsgesetz). Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die solche Gewebe sind oder aus ihnen hergestellt worden sind, z. B. Augenhornhaut, Gefäße, Knochenpräparationen oder Knorpelgewebe. Menschliche Samen- und Eizellen (Keimzellen) sowie imprägnierte Eizellen und Embryonen sind weder Arzneimittel noch Gewebezubereitungen (§ 4 Abs. 30 AMG).

Der deutsche Rechtsrahmen für Gewebezubereitungen beruht heute im Wesentlichen auf dem Gesetz über die Qualität und Sicherheit von menschlichen Zellen und Geweben (Gewebegesetz) aus dem Jahr 2007, mit dem die entsprechende europäische Richtlinie 2004/23/EG in nationales Recht umgesetzt wurde. Es änderte vor allem das Arzneimittelgesetz, das Transfusionsgesetz und das Transplantationsgesetz. Auch die Verordnung über Arzneimittel für neuartige Therapien EG Nr. 1394/2007 (s. u.) greift in diesen Sektor ein. Die substanziell bedeutsamsten Regelungen für Gewebezubereitungen im AMG betreffen die

• Erlaubnis für die Gewinnung von Gewebe und die ­Laboruntersuchungen (§ 20b),
• Erlaubnis für die Be- oder Verarbeitung, Konservierung, Lagerung oder das Inverkehrbringen von Gewebe oder Gewebezubereitungen (§ 20c),
• Ausnahme von der Erlaubnispflicht (§ 20d)
• Genehmigung von Gewebezubereitungen (§ 21a),
• besonderen Dokumentations- und Meldepflichten bei Blut- und Gewebezubereitungen und Gewebe (§ 63i),
• Einfuhrerlaubnis und Zertifikate für Gewebe und ­bestimmte Gewebezubereitungen (§ 72b).

Zulassung oder Genehmigung?

Für Gewebezubereitungen, die nicht mit industriellen Verfahren be- oder verarbeitet werden und deren wesentliche Be- oder Verarbeitungsverfahren in der EU hinreichend bekannt und deren Wirkungen und Nebenwirkungen aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind, ist eine nationale Genehmigung durch das PEI erforderlich. Dies gilt auch für vergleichbare Verfahren (nach § 21a AMG). Treffen diese Kriterien nicht zu, so müssen Gewebezubereitungen gemäß § 21 AMG zugelassen werden.

Entsprechend unterliegen zum Beispiel Präparate aus Stammzellspenden, bei denen im Vorfeld nicht feststeht, welcher Empfänger sie erhalten soll (ungerichtete allogene Stammzellzubereitungen aus Nabelschnurblut) der Zulassungspflicht nach § 21 AMG, während für gerichtete allo­gene Stammzellzubereitungen sowie autologe Stammzell­zubereitungen aus Nabelschnurblut, peripherem Blut und Knochenmark eine Genehmigung nach § 21a AMG zu erteilen ist. Biotechnologisch bearbeitete Zubereitungen aus Geweben fallen in den Anwendungsbereich der europäischen Verordnung über Arzneimittel für neuartige Therapien.

Unter dem Begriff „Arzneimittel für neuartige Therapien“ (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) werden Gentherapeutika (gene therapy medicinal products), somatische Zelltherapeutika (somatic cell therapy medicinal products) sowie biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (tissue engineered products) zusammengefasst (§ 4 Abs. 9 AMG und Art. 2 (1) a der Verordnung für neuartige Therapien (EG) 1394/2007). Sie sind im Kasten definiert.

Die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, die am 30. Dezember 2008 in Kraft getreten ist, erfasst nur Arzneimittel, die entweder industriell zubereitet werden oder bei deren Herstellung ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt. Diese müssen im zentralen Verfahren über die EMA zugelassen werden.Für entsprechende Arzneimittel, die als individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten ärztlich verschrieben, nach spezifischen Qualitätsnormen nicht routinemäßig hergestellt und in einer spezialisierten Einrichtung der Krankenversorgung unter der fachlichen Verantwortung eines Arztes angewendet werden, muss demgegenüber eine nationale Genehmigung erteilt werden (Sondervorschriften in § 4b AMG).

Inhaber von ATMP-Zulassungen müssen ein System betreiben, mit dem jedes einzelne Arzneimittel und seine Ausgangs- und Rohstoffe (einschließlich aller mit den möglicherweise darin enthaltenen Geweben oder Zellen in Berührung kommenden Stoffe) über Bezug, Herstellung, Verpackung, Lagerung, Transport und Abgabe an das Krankenhaus (oder Einrichtung oder private Praxis), in dem das Produkt verwendet wird, rückverfolgt werden können (Art. 15 Verordnung (EG) 1394/2007).

Beispiele für ATMP

Bisher gibt es nur sehr wenige zugelassene ATMP, die meisten Ansätze befinden sich im Stadium der präklinischen oder frühen klinischen Prüfung.

Das erste Gentherapeutikum wurde in der EU im Oktober 2012 zugelassen. Das Handelspräparat Glybera^® mit dem Wirkstoff Alipogen Tiparvovec ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit Lipoprotein-Lipase-Defizienz, die trotz fettarmer Diät an schweren oder multiplen Pankreatitis-Schüben (Entzündung der Bauchspeicheldrüse) leiden. Die Patienten werden zuvor mit einem Gentest ausgewählt.

Ein Beispiel für ein zugelassenes somatisches Zelltherapeutikum ist der Tumorimpfstoff Provenge^® (Sipuleucel-T), der für jeden Patienten persönlich zubereitet wird, indem dessen Immunzellen (dendritische Zellen aus peripherem Blut) nach einem standardisierten Verfahren ex vivo mit dem Fusionsprotein PAP-GM-CSF aktiviert werden. Nach der Rückinfusion in den Körper des Patienten lösen sie dann eine gegen PAP gerichtete Immunantwort aus.

Ein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt ist ChondroCelect^®. Der Wirkstoff besteht aus „charakterisierten vitalen ex vivo expandierten autologen Knorpelzellen, die bestimmte Markerproteine exprimieren“. Die Zellen werden dem Patienten entnommen, außerhalb des Körpers weitergezüchtet und in den Knorpel des Patienten transplantiert, um dort Defekte zu reparieren.

Als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel hat das Paul-Ehrlich-Institut ein breites Aufgabenspektrum, das sich nicht nur aus dem Arzneimittelgesetz ergibt (§ 77 Abs. 2 AMG), sondern auch aus dem Trans­fusionsgesetz (TFG), dem Transplantationsgesetz (TPG), dem Medizinproduktegesetz (MPG), dem Tierseuchengesetz (TierSG) sowie der Tierimpfstoff-Verordnung (TierImpfStV). Hinzu kommt die Zuarbeit des PEI bei europäischen Zulassungsverfahren.

Die EMA ist zuständig für die Abwicklung der zentralen Verfahren für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, wie z. B. monoklonale Antikörper und ATMP. Der Ausschuss für Humanarzneimittel bei der EMA unterhält für diese Arzneimittel eine ständige Arbeitsgruppe (Biologics Working Party, BWP) sowie einige temporäre Arbeitsgruppen (Biosimilar Medicinal Products Working Party, Blood Products Working Party, Rheumatology/Immunology Working Party, Vaccines Working Party). Im Veterinärbereich arbeitet die Immunologicals Working Party (IWP) dem Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) zu.

Im Januar 2009 wurde bei der EMA der Ausschuss für neuartige Therapien (Committee for Advanced Therapies, CAT) etabliert, der für alle Verfahren (Zulassung, Zertifizierung und Klassifizierung) betreffend ATMP federführend zuständig ist.

Über die oben beschriebenen Kernvorschriften zu den biologischen Arzneimitteln hinaus finden sich im Arzneimittelgesetz zahlreiche weitere Spezialvorschriften. Sie betreffen z. B. die Produktinformationen, in denen besondere Warn- und Vorsichtshinweise vorgesehen sein können, oder die Voraussetzungen für die Erteilung der Herstellungserlaubnisse inklusive der besonderen Anforderungen an die sachkundige Person (Qualified Person). Im Änderungsrecht gibt es spezielle Regelungen im Hinblick auf die Änderung oder Einführung eines gentechnologischen Herstellungsverfahrens, und auch bezüglich der Vertriebswege für Blutzubereitungen, Impfstoffe oder Gewebezubereitungen oder die Beiziehung von Sachverständigen der Zulassungsbehörden bei der Marktüberwachung gelten Sonderregelungen. |