Ibrutinib bei Leukämie und Lymphomen

Im Oktober dieses Jahres wurde mit Ibrutinib (Imbruvica^®) der erste orale Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) zugelassen. Ibrutinib bindet irreversibel an die Bruton-Tyrosinkinase und blockiert so den pathologisch aktivierten B-Zell-Rezeptor-Signalweg (s. Kasten). In der Folge treten maligne Zellen des lymphatischen Systems aus der Milz, dem Knochenmark oder den Lymphknoten in das periphere Blut („Austreiben der Zellen“) und können dort durch Apoptose vernichtet werden. Ibrutinib ist in Europa zugelassen

• zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben,
• für die Erst-Linien-Therapie erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie mit einer prognostisch ungünstigen 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind,
• zur Therapie erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom.

Studien zur Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie

Für die Zulassung von Ibrutinib zur Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie waren die multizentrische Phase-III-Studie (PCYC-1112; RESONATE), in der die Wirksamkeit von Ibrutinib mit der von Ofatumumab verglichen wurde, sowie eine einarmige multizentrische Phase-Ib/II-Studie (PCYC-1102/1103) maßgeblich. In der RESONATE-Studie wurde Ibrutinib mit dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab bei Patienten mit einer vorbehandelten chronisch lymphatischen Leukämie verglichen. Dabei zeigte Ibrutinib unabhängig von klinischen und genetischen Risikofaktoren eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens. Insgesamt erhielten 391 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie oral Ibrutinib (n = 195) oder intravenös Ofatumumab (n = 196). Die Gesamtansprechraten auf die Ibrutinib-Therapie lagen bei 43% vs. 4% unter Ofatumumab (Daten des Independent Assessments; im Investigator Assessment werden höhere Raten angegeben). Im Independent Assessment zeigte sich sowohl hinsichtlich des Ansprechens als auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) eine signifikante Überlegenheit des BTK-Inhibitors: Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm nach einem Follow-up von 9,4 Monaten noch nicht erreicht, wohingegen es im Vergleichsarm unter Ofatumumab bei 8,1 Monaten lag (p < 0,0001). Die OS-Rate lag in der Ibrutinib-Gruppe nach 12 Monaten bei 90%, in der Ofatumumab-Gruppe bei 81% (p = 0,005).

In der Langzeitnachbeobachtung der Phase-II-Studie PCYC-1102/1103 konnten die gute Wirksamkeit und das gute Sicherheitsprofil von Ibrutinib bestätigt werden. In dieser Studie, die sowohl therapienaive (n = 31) als auch rezidivierte und refraktäre (n = 101) Patienten einschloss, wurden die Patienten mit einer Dosierung von 420 mg/Tag oder 840 mg/Tag behandelt. Nach 30 Monaten lag das OS bei den rezidivierten und refraktären Patienten bei 79,9%, bei den Patienten mit einer prognostisch ungünstigen 17p-Deletion bei 66%.

Effektive Therapie auch beim Mantelzell-Lymphom

Die Zulassung für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms basiert auf einer einarmigen Phase-II-Studie (PCYC 1104) mit 111 Patienten. Trotz meist fortgeschrittener Erkrankung oder Vorliegen eines hohen Risikos betrug die Ansprechrate 69%. 21% der Patienten erreichten sogar eine komplette Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate. Das Ansprechen verbesserte sich mit steigender Therapiedauer. Die Rate des Gesamtüberlebens lag zum Analysezeitpunkt (geschätztes medianes Follow-up 15,3 Monate) bei 63%. Die mediane Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Nach einem geschätzten medianen Follow-up von 15,3 Monaten lag das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben bei 13,9 Monaten.

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die meisten (≥ 20%) in den Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhö, muskuloskelettale Schmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Blutergüsse, Hautausschläge, Übelkeit, Fieber, Neutropenie und Obstipation. Die häufigsten Nebenwirkungen mit dem Schweregrad 3 oder 4 waren Pneumonien, Anämien, Neutropenien und Thrombozytopenien. Die Therapie mit Ibrutinib führt initial zu einer Lymphozytose aufgrund der Ausschwemmung von Leukämiezellen aus lymphatischen Kompartimenten.

In einer Studie wurde nach der Einnahme von Ibrutinib eine leichte Verkürzung des QT_CF-(QT-Intervall korrigiert nach der Herzfrequenz) Intervalls beobachtet. Des Weiteren wurde über Vorhofflimmern und Vorhofflattern berichtet, dies insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren.

Mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Ibrutinib-Exposition. Darunter fallen als starke Inhibitoren etwa Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Itraconazol, Nefazadon und Cobicistat. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie etwa Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Ibrutinib senken. 

Quelle

Fachinformation Imbruvica^®; Stand Oktober 2014

EPAR summary for the public: Imbruvica^® (Ibrutinib); EMA/466020/2014; www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/ medicines/human/medicines/003791/ human_med_001801.jsp

Wang ML et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507-516

Byrd JC et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med 2014;371(3):213-223

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr