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Arzneimittel und Therapie
Auch im fortgeschrittenen Stadium wirksam
Neuer PI3K-Inhibitor Idelalisib bei B-Zell-Tumoren
Idelalisib ist ein oral verfügbarer, potenter niedermolekularer Inhibitor der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase). Diese Isoform spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung, Vermehrung und Migration von B-Lymphozyten im Lymphgewebe und Knochenmark und dadurch auch bei verschiedenen B-Zell-Tumoren wie der chronisch lymphatischen Leukämie und dem follikulären Lymphom. Da die Expression dieser Isoform auf hämatopoetische Zellen beschränkt ist, wirkt Idelalisib selektiv – der PI3-Kinase-Signalweg in nicht-neoplastischen Zellen bleibt unbeeinflusst. Die Kombination aus Idelalisib und Rituximab ist für folgende Indikationen vorgesehen:
- Zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, bei denen mindestens eine Vortherapie erfolglos war.
- Als Erst-Linien-Therapie bei Vorliegen bestimmter genetischer Mutationen (17p-Deletion oder TP53-Mutation) für Patienten, bei denen eine Chemoimmuntherapie nicht angezeigt ist.
- Zur Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem follikulärem Lymphom.
Nachweis der klinischen Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Idelalisib wurden in mehreren Studien nachgewiesen. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (Studie 312-0116) wurden die Therapiearme Idelalisib/ Rituximab und Rituximab/Placebo bei 220 Patienten mit einer bereits vorbehandelten chronisch lymphatischen Leukämie miteinander verglichen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben. Die Studie wurde im Oktober 2013 aufgrund eines statistisch signifikant verlängerten progressionsfreien Überlebens im Idelalisib/Rituximab-Arm gestoppt, und es wurde ein Wechsel auf die Idelalisib-haltige Behandlung ermöglicht. Trotz des Crossover-Designs zeigte sich auch beim Gesamtüberleben ein signifikanter Vorteil für die Kombination aus Idelalisib und Rituximab. Der Benefit einer Idelalisib-haltigen Therapie zeigte sich in allen untersuchten Subgruppen, selbst in Hochrisikogruppen.
In einer Phase-III-Studie (Studie 101-09) wurde Idelalisib als Monotherapie bei Patienten mit indolentem refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom eingesetzt. An dieser einarmigen Studie nahmen 125 erfolglos (mit Rituximab und alkylierenden Substanzen) vorbehandelte Patienten teil. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate. Diese lag bei 55%, wobei bei 8% der Patienten eine vollständige Remission erzielt wurde.
Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen
Zu den sehr häufig auftretenden unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade zählen Infektionen, Neutropenien, Diarrhö und Colitis, erhöhte Transaminasen, Exantheme unterschiedlicher Ausprägung, Pyrexie sowie erhöhte Triglyceride. Als sehr häufige Nebenwirkungen von einem Schweregrad > 3 werden Infektionen, Neutropenien, Diarrhö und Colitis sowie erhöhte Transaminasen aufgeführt.
CYP3A-Induktoren: Die Idelalisib-Exposition kann bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin verringert sein. Da eine Verringerung der Plasmakonzentration von Idelalisib zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib mit mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren vermieden werden.
CYP3A-Substrate: Der Hauptmetabolit von Idelalisib ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Daher besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln müssen daher die jeweiligen Fachinformationen konsultiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib mit CYP3A-Substraten mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam) sollte vermieden werden.
Steckbrief
Handelsname: Zydelig®
Hersteller: Gilead Sciences GmbH
Einführungsdatum: 8. Oktober 2014
Zusammensetzung: 100 oder 150 mg Idelalisib; sonstige Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat, Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553B), Gelborange S (E110) (nur die 100-mg-Tablette), Eisen(III)-oxid (E172) (nur die 150-mg-Tablette)
Stoffklasse: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code L01XX47
Indikation: Idelalisib wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie angewendet
- die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder
- als Erst-Linien-Therapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind.
- Idelalisib wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom, das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien ist, angewendet.
Dosierung und Art der Anwendung: Die empfohlene Dosis Idelalisib beträgt 150 mg oral zweimal täglich, die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Nebenwirkungen: Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen, Neutropenie, entzündliche Veränderungen der Lunge, schwerer Durchfall, Darmentzündungen, Hautausschläge, Fieber, Anstieg der Leberwerte sowie erhöhte Triglycerid-Werte.
Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib mit mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib und CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Ein Risiko für eine verminderte Exposition der Substrate induzierbarer Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT kann nicht ausgeschlossen werden.Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Die Behandlung mit Idelalisib muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferase-Werte, eine Diarrhö/Colitis oder ein Exanthem jeweils Schweregrad 3 oder 4 vorliegt oder wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
Quellen
Fachinformation Zydelig®, Stand September 2014
Gopal AK et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma N Engl J Med 2014;370:1008-1018
Furman RR et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia N Engl J Med 2014;370:997-1007
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