Arzneimittelrisiken erfassen

Die wichtigsten nationalen und europäischen Rechtsgrundlagen im Bereich Pharmakovigilanz sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Was sind Arzneimittelrisiken?

Die Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken (Stufenplan) beschreibt, was unter Arzneimittelrisiken zu verstehen ist:

• Nebenwirkungen, einschließlich solcher, die durch Wechselwirkungen mit anderen Mitteln bedingt sind,
• Resistenzbildungen bei Antiinfektiva, unzureichende Wirksamkeit von Impfstoffen,
• Missbrauch, Fehlgebrauch,
• Gewöhnung, Abhängigkeit,
• nicht ausreichende Wartezeit bei Arzneimitteln für Tiere,
• Mängel der Qualität oder der Behältnisse und äußeren Umhüllungen,
• Mängel der Kennzeichnung und der Fach- und Gebrauchsinformation,
• Arzneimittelfälschungen,
• Umweltrisiken durch Tierarzneimittel.

Unerwünschte Ereignisse und Nebenwirkungen

Im Zentrum dieser Begriffsbestimmung stehen die Nebenwirkungen, die auch im Arzneimittelgesetz selbst definiert sind (siehe Kasten „Wichtige Definitionen“).

Nebenwirkungen werden auch als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW, engl. adverse drug reactions, ADR) bezeichnet und sind abzugrenzen von den unerwünschten Ereignissen (UE, engl. adverse events, AE). Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dieser Behandlung vermutet worden ist oder ob das Arzneimittel bestimmungsgemäß oder off label verwendet wurde. Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung liegt erst dann vor, wenn ein Angehöriger eines Gesundheitsberufes vermutet, dass ein unerwünschtes Ereignis durch die Gabe des Arzneimittels verursacht wurde und sie daher als Nebenwirkung einstuft.

Pflichten der Behörden

Die zentralen Stellen für die Erfassung und Auswertung von Meldungen über Arzneimittelrisiken und die Koordination von Maßnahmen zur Risikoabwehr auf nationaler Ebene sind das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) (jeweils im Rahmen ihrer Zuständigkeiten). Ihre Pharmakovigilanz-Verpflichtungen sind in § 62 AMG niedergelegt. Sie sind auf diesem Sektor eng mit den entsprechenden Stellen in anderen EU-Mitgliedstaaten bzw. des EWR, besonders mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sowie mit Gesundheits- und Veterinärbehörden der Bundesländer, den Arzneimittelkommissionen und den Kammern der Heilberufe vernetzt. Zur Unterstützung der Zulassungsbehörden wurden in Deutschland sieben regionale Pharmakovigilanz-Zentren eingerichtet.

Pflichten der pharmazeutischen Unternehmer

Auch die Pharmaunternehmen müssen ein Pharmakovigilanz-System einrichten und betreiben (§ 63b AMG). Es wird in der sogenannten Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (Pharmacovigilance System Master File, PSMF) beschrieben. Neben diesem Firmen-spezifischen, übergreifenden Dokument müssen die Zulassungsinhaber für jedes Arzneimittel außer für traditionelle und registrierte Homöopathika zusätzlich ein Risikomanagement-System betreiben (§ 63b Abs. 2 Nr. 4 und 6 AMG), um dessen Nutzen-Risiko-Verhältnis fortlaufend im Auge zu behalten. Schließlich offenbart sich das eigentliche Sicherheitsprofil eines Arzneimittels in der Regel erst durch die Anwendung an einer großen Zahl von Patienten über viele Jahre hinweg.

Der Stufenplanbeauftragte

Die verantwortliche Person für die Betreuung des firmenbezogenen Pharmakovigilanz-Systems ist der sogenannte „Stufenplanbeauftragte“ (63a AMG), im europäischen Rechtsrahmen „Qualified Person for Pharmacovigilance“ (QPPV). Er muss für die Aufgabe eigens qualifiziert und zuverlässig sein. Er ist auch für die Einhaltung der Berichtspflichten gegenüber den Behörden verantwortlich. Das Nähere regelt die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (§ 19 AMWHV). Der Stufenplanbeauftragte hat es in einem pharmazeutischen Unternehmen nicht immer leicht, denn er verkörpert gewissermaßen die „Arzneimittelsicherheitsbehörde“ innerhalb der Firma und muss sich dort bei auftretenden Risiken unter Umständen mit „unpopulären“ Entscheidungen gegen andere Abteilungen behaupten.

Pflichten der Gesundheitsberufe

Die Angehörigen der Gesundheitsberufe, das heißt auch die Apotheker, werden in der Fachinformation ausdrücklich dazu aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an die zuständige Bundesoberbehörde zu melden (§ 11a Abs. 1 Satz 3 AMG). Das pharmazeutische Personal wird bei der Erfassung von Arzneimittelrisiken außerdem über § 21 der Apothekenbetriebsordnung in die Pflicht genommen. Über die Überprüfung der in der Apotheke aufgetretenen oder festgestellten Risiken wie auch über die Maßnahmen, etwa die Weiterleitung von Meldungen und Rückrufaktionen, müssen Aufzeichnungen gemacht werden. Meldungen über Arzneimittelrisiken können entweder an den Inverkehrbringer des Arzneimittels, an die Zulassungsbehörde oder an die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker gerichtet werden (siehe Kasten).

Die AMK geht den Meldungen nach und macht die daraus folgenden Maßnahmen, z.B. Rückrufaktionen bei Qualitätsmängeln und darüber hinaus behördliche Maßnahmen zur Gefahrenabwehr (z.B. nach Stufenplanverfahren s.u.), in den pharmazeutischen Fachzeitungen (Rubrik „Wichtige Mitteilungen“ in der DAZ) bekannt. Darüber hinaus werden die Informationen für die Fachkreise auf der AMK-Website www.arzneimittelkommission.de eingestellt.

Meldungen von Verbrauchern

Das Arzneimittelgesetz schreibt für die Packungsbeilage eine Aufforderung an die Patienten vor, dem Arzt, Apotheker, einem anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe oder direkt der Bundesoberbehörde jede Nebenwirkung mitzuteilen (§ 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 5 AMG). Bei Berichten von Patienten, deren Verwandten oder Freunden (consumer reports) sollte der geschilderte Sachverhalt vor der Meldung also möglichst durch einen Angehörigen verifiziert werden. Sie können diese aber auch direkt über ein Portal beim BfArM eingeben.

Informationsquellen für anzeigepflichtige Verdachtsfälle

Aus den obigen Ausführungen wird deutlich, dass Meldungen über Arzneimittelrisiken aus vielerlei Quellen stammen können. Meldungen von Angehörigen der Gesundheitsberufe oder auch von den Patienten selbst werden als Spontanberichte bezeichnet. Sie spiegeln die Anwendung eines Arzneimittels unter Alltagsbedingungen wider und sind insofern besonders wertvoll. Leider sind viele dieser Meldungen hinsichtlich der erforderlichen Daten unvollständig, und es besteht bezüglich des tatsächlichen Auftretens von UAWs immer noch eine recht hohe „Dunkelziffer“ (underreporting). Neben denjenigen aus dem Spontanmeldesystem werden auch Einzelfälle mit einem möglichen kausalen Zusammenhang in der wissenschaftlichen Literatur erfasst. Um diese aufzuspüren, müssen die Zulassungsinhaber in regelmäßigen Abständen die Datenlage für ihre Arzneimittel recherchieren. Daneben können UAW-Berichte aus systematisierten Datenerhebungen, z.B. aus pharmakoepidemiologischen Studien (einschließlich Anwendungsbeobachtungen) oder aus Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Studies, PASS), gewonnen werden.

Strengere Überwachung: das „Black symbol“

Bestimmte Arzneimittel können vorübergehend oder dauerhaft einer zusätzlichen Überwachung (additional monitoring) unterworfen werden, etwa weil sie einen neuen Wirkstoff enthalten. Auch biologische Arzneimittel wie Impfstoffe oder aus Plasma (Blut) gewonnene Zubereitungen, Arzneimittel mit einer bedingten Zulassung oder einer Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen bedürfen besonderer Aufmerksamkeit. Darüber hinaus können auch andere Arzneimittel unter das additional monitoring gestellt werden. Die entsprechenden Präparate tragen in der Packungsbeilage und in der Fachinformation eine vorformulierte Erklärung, zusammen mit einem schwarzen Dreieck und einem standardisierten erläuternden Text (§ 11 Abs. 1 Satz 2 und § 11a Abs. 1 Satz 4 AMG). Sie werden in einer speziellen Liste aufgeführt. Diese wurde erstmalig im April 2013 von der EMA veröffentlicht und wird jeden Monat vom Pharmakovigilanz-Ausschuss (PRAC) bei der EMA überprüft (Näheres hierzu in der nächsten Folge dieser Serie).

Bei Arzneimitteln mit einem schwarzen Dreieck in der Apotheke heißt es also: besonders gut aufpassen, wie der Patient darauf reagiert.

Die Meldepflichten der Pharmaindustrie

Der vertretbare Zeitraum und die Form für die Meldepflichten seitens der Pharmaunternehmen orientieren sich an der Art und Schwere des Risikos. Schwerwiegende Nebenwirkungen (serious adverse reactions) aus dem In- oder einem Drittland müssen elektronisch als Einzelfallbericht (Individual Case Safety Report, ICSR) unverzüglich, das heißt innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden des Ereignisses (15-Tage-Bericht), angezeigt werden (expedited reporting). Die Frist für 15-Tage-Berichte läuft ab dem Tag, an dem die Minimalkriterien beim Anzeigepflichtigen erfüllt sind. Als Minimalkriterien gelten: ein identifizierbarer Patient, ein verdächtigtes Arzneimittel, eine beobachtete schwerwiegende Nebenwirkung (bzw. Wechselwirkung oder Missbrauch) und eine identifizierbare Datenquelle.

Verdachtsfälle nicht-schwerwiegender (non-serious) Nebenwirkungen aus dem Inland müssen als 90-Tage-Berichte angezeigt werden, jedoch nur, soweit die Berichterstattung angeordnet wird. Bis zur vollen Funktionsfähigkeit der zentralen europäischen Eudravigilance Datenbank, die für 2015 erwartet wird, gelten Übergangsregelungen für die Meldewege. Näheres hierzu in der nächsten Folge dieser Serie.

Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Alle anderen Verdachtsfälle, die nicht einzeln gemeldet werden müssen, fließen in die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte (Periodic Safety Update Reports, PSURs) ein (§ 63d AMG). PSURs (im internationalen Kontext: Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER) enthalten nicht nur sicherheitsrelevante Informationen, sondern auch Angaben zu den Abgabemengen einschließlich einer Schätzung der Anzahl der Personen, die das Arzneimittel anwenden. Die Vorlageintervalle werden in der Zulassung angegeben. Im Sinne der Arbeitsökonomie können die Intervalle und Termine in der EU harmonisiert festgelegt werden (EURD-Liste). Werden weder in der Zulassung noch durch die EURD-Liste entsprechende Termine fixiert, so übermittelt der Inhaber der Zulassung die PSURs unverzüglich nach Aufforderung oder nach der Zulassung bis zum ersten Inverkehrbringen mindestens alle sechs Monate und nach dem ersten Inverkehrbringen während der ersten beiden Jahre mindestens alle sechs Monate, in den folgenden zwei Jahren einmal jährlich und danach im Abstand von drei Jahren. Für Arzneimittel im Sinne des „well-established use“, Generika, homöopathische Arzneimittel und registrierte traditionelle pflanzliche Arzneimittel sind PSURs nur in bestimmten, eingeschränkten Fällen erforderlich.

Problematik der Bewertung von Arzneimittelrisiken

Die zwei Kernanliegen der Abwehr von Arzneimittelrisiken spiegeln gleichzeitig ihr Dilemma wider: Im ersten Schritt geht es darum, möglichst alle auftretenden Risiken zu erfassen, und im zweiten Schritt darum, aus der Masse der Meldungen die relevanten herauszufinden. Eine neue Information über ein mögliches Risiko, die Anlass zur weiteren Abklärung gibt, bezeichnet man auch als „Signal“ und dessen Beurteilung und Verarbeitung als „Signal Management“. Maßnahmen werden, soweit erforderlich, wie bei der Zulassung immer aufgrund der Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen. Schließlich kann es um ein wichtiges Produkt gehen, zu dem es keine therapeutischen Alternativen gibt.

Die Behörden sind also gefordert, bei auftretenden Verdachtsfällen zwar entschlossen, aber auch nicht überstürzt zu reagieren.

Der Stufenplan

Für ein rationales Vorgehen bei Arzneimittelrisiken sorgt in Deutschland eine spezielle Verwaltungsvorschrift. Sie sieht ein abgestuftes Prozedere vor, den sogenannten „Stufenplan“ (nach § 63 AMG; siehe Abb. 1). Er regelt die Zusammenarbeit der beteiligten Stellen und Behörden sowie die Einschaltung der pharmazeutischen Unternehmer bei der Entscheidungsfindung.

Zu den Stufenplanbeteiligten gehören neben den obersten Landesgesundheitsbehörden und den Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe auch die Bundesverbände der pharmazeutischen Industrie, und auf internationaler Ebene Stellen wie die Weltgesundheitsorganisation und die Ausschüsse für Arzneimittel (CHMP und CVMP) bei der EMA.

Stufe I und Stufe II zur Risikoabwehr

Bestehen Hinweise auf Arzneimittelrisiken, so setzt sich die Behörde zu einer ersten Anhörung zunächst mit dem betroffenen pharmazeutischen Unternehmen in Verbindung (Gefahrenstufe I).

Betroffene Firmen erhalten einen Fragenkatalog, mit dem die Zulassungsbedingungen, die Häufigkeit der aufgetretenen Risiken, die möglichen Ursachen und der Grad der Gefährdung unter Berücksichtigung der Abgabemenge des Arzneimittels geklärt werden sollen.

Ergibt der Informationsaustauch einen Verdacht auf ein gesundheitliches Risiko, so tritt das Stufenplanverfahren in die Gefahrenstufe II ein. Sie sieht normalerweise eine Anhörung der Stufenplanbeteiligten, weiterer Angehöriger der Fachkreise und Behörden sowie der betroffenen Firmen in einer öffentlichen Sondersitzung vor. Meistens wird jedoch die Form einer schriftlichen Anhörung bevorzugt. Die betroffenen Unternehmer erhalten ein Anhörungsschreiben mit einer Sachdarstellung, in dem konkrete Maßnahmen zur Risikoabwehr angekündigt werden. Sie können hierzu noch einmal Stellung nehmen, bevor die Behörde ihre abschließende Entscheidung aufgrund der Nutzen-Risiko-Analyse und der Beweiserhebung mitteilt (Stufenplanbescheid).

Maßnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken

In schwerwiegenden Fällen kann die Bundesoberbehörde die Zulassung widerrufen, zurücknehmen oder deren Ruhen anordnen (§ 30 AMG). Bei Gefahr im Verzug muss unverzüglich gehandelt werden, das heißt, es kommt zu einem Rückruf eines Arzneimittels aus dem Markt. Die Landesbehörden können im Sinne der Arzneimittelsicherheit ihre Überwachungsmaßnahmen intensivieren. Auch die Ausdehnung der Apothekenpflicht oder der Verschreibungspflicht kommen als Maßnahmen in Frage, um die Anwendungssicherheit eines Arzneimittels zu erhöhen. Der pharmazeutische Unternehmer kann gegen die angeordneten Maßnahmen Rechtsmittel einlegen und damit die Umsetzung der Maßnahmen aufschieben (Suspensiveffekt), es sei denn, es ist ein Sofortvollzug angeordnet.

Die urgent safety restriction

In dringenden Fällen können sowohl der pharmazeutische Unternehmer als auch die Bundesoberbehörde oder die EMA eine vorläufige Notfallmaßnahme (urgent safety restriction, USR) einleiten bzw. anordnen. Eine USR kann zum Beispiel eine Einschränkung der Indikation, eine Dosisreduktion, die Hinzufügung einer Gegenanzeige oder auch ein zusätzlicher Warnhinweis sein. Der pharmazeutische Unternehmer muss die Bundesoberbehörde und/oder die EMA mindestens 24 Stunden vorher über die geplante Maßnahme unterrichten. Werden nach Ablauf der 24-Stunden-Frist keine Einwände erhoben, so gilt die USR als akzeptiert und kann ausgeführt werden. Allerdings muss der pharmazeutische Unternehmer danach noch ein ordnungsgemäßes Änderungsverfahren hierfür abwickeln. Das bevorzugte Instrument der Pharmaunternehmen zur Information der Fachkreise über eine USR ist der „Rote-Hand-Brief“ (im europäischen Kontext: „Dear doctor letter“).

Information der Öffentlichkeit über Arzneimittelrisiken

Zur unverzüglichen Information der Öffentlichkeit über Arzneimittelsicherheitsbedenken müssen die Bundesoberbehörden entsprechende Internetportale anbieten. Dort sollen auch Zusammenfassungen von Risikomanagement-Plänen eingestellt werden. Außerdem finden sich dort Informationen über die Meldewege für Verdachtsfälle von Nebenwirkungen von Arzneimitteln an die Bundesoberbehörde durch Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten, einschließlich der hierfür zu verwendenden Internet-Formulare (§ 34 AMG). Weitere Regelungen zur Information der Beteiligten und der Öffentlichkeit über Arzneimittelrisiken sind in der Verwaltungsvorschrift über den Stufenplan enthalten.

Wichtig: Der Inhaber der Zulassung darf im Zusammenhang mit dem zugelassenen Humanarzneimittel keine die Pharmakovigilanz betreffenden Informationen öffentlich bekannt machen, ohne diese vorher oder gleichzeitig der zuständigen Bundesoberbehörde, der EMA und der Europäische Kommission mitgeteilt zu haben (§ 63b Abs. 3 AMG). 

Literatur bei der Verfasserin