Ezetimib rehabilitiert

Getestet wurde 10 mg Ezetimib als zusätzliche Therapie zu Simvastatin 40 mg/Tag gegen Simvastatin 40 mg plus Placebo. Die Studie gilt mit über 18.000 Patienten aus 39 Ländern als größte und mit über sieben Jahren Beobachtungszeit gleichzeitig längste Studie im Bereich der Lipidsenker überhaupt.

In der Therapie der Dyslipidämie und ihrer kardiovaskulären Folgekrankheiten (Atherosklerose, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit) und nach Herzinfarkt sind die Statine Therapiestandard, es wird primär auf LDL-Cholesterol (LDL-C) als Surrogatmarker behandelt. Das LDL-Cholesterol konnte in IMPROVE-IT im Simvastatin-plus-Ezetimib-Arm auf durchschnittlich 53,2 mg/dl gesenkt werden, im Kontroll-Arm waren es 69,9 mg/dl. Der Zusatz von Ezetimib zu Simvastatin hat also den LDL-Cholesterol-Wert deutlich senken können, vorherige Studien wurden insofern bestätigt.

Kein Rückgang der Sterblichkeit

Primärer Endpunkt der Studie war nicht die Senkung der LDL-Cholesterol-Werte, sondern die Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, instabile Angina, Revaskularisation oder Schlaganfall. Dieser Endpunkt wurde durch den Zusatz von Ezetimib in der Häufigkeit von 34,7% (2742 Fälle) auf 32,7% (2572 Fälle) gesenkt, was einer relativen Risikoreduktion von 6% entspricht und mit einem p-Wert von 0,016 signifikant ist. Die Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT, number needed to treat), die zur Vermeidung eines Ereignisses durchgeführt werden müssten, wurde mit 50 angegeben. Auch das Auftreten eines Herzinfarktes (p = 0,002) und ischämischen Schlaganfalles (p = 0,008) verringerte sich signifikant (sekundäre Endpunkte der Studie), nicht aber die Mortalität. Damit konnte insgesamt ein moderater Zusatznutzen für Ezetimib gezeigt werden. Es ist damit der erste Wirkstoff neben den Statinen, für den der Nachweis der Wirksamkeit in einer großen klinischen Studie erbracht werden konnte.

Kritisch bewertet wird der kombinierte Endpunkt mit hauptsächlich nichtfatalen Ereignissen und der mit einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 6% nur moderate Effekt. Zudem müsse die NNT von 50 auf 350 korrigiert werden, da sie üblicherweise auf ein Jahr und nicht auf sieben Jahre berechnet wird. Auch dass trotz der hohen Patientenzahl und der langen Studiendauer kein Unterschied in der Gesamtmortalität gezeigt werden konnte, stimmt viele Beobachter kritisch, ebenso die Verzögerung und Ausweitung der Studie. Es wurde unterstellt, dass die Studie wohl so lange fortgesetzt werde, bis endlich ein positives Ergebnis herauskomme. Am Studiendesign gibt es allerdings keine nennenswerte Kritik.

Weitere Studieneffekte

Interessant sind aber noch weitere Hinweise. In der 2008 veröffentlichten ENHANCE-Studie sah man nämlich überraschenderweise keine Verringerung des üblichen Atherosklerose-Markers Intima-media-Dicke unter der Kombination Statin/Ezetimib, trotz auch dort ausgeprägter zusätzlicher LDL-C-Senkung. Auch LDL-Cholesterol als krankheitskorrelierender Zielwert wurde schon infrage gestellt. Nach der IMPROVE-IT-Studie scheint nun aber klar, dass man mit dem LDL-Cholesterol-Wert als Zielgröße richtig liegt, was auch durch große Statin-Studien untermauert wurde. Die LDL-Cholesterol-Therapieziele für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten wurden daher in allen Leitlinien von < 100 mg/dl auf < 70 mg/dl gesenkt. Mit der IMPROVE-IT-Studie gibt es nun erstmals den Hinweis, dass Patienten auch von noch niedrigeren LDL-Cholesterol-Werten als < 70 mg/dl profitieren könnten. Gleichzeitig unterstützt diese These die von der European Society of Cardiology (ESC) gültige Vorgabe, den LDL-Cholesterol-Wert zu messen und das individuell errechnete Ziel einzuhalten, was zuletzt von internationalen Leitlinien zugunsten einer starren prozentualen Senkung mit fixen Statin-Dosierungen geändert worden war. Auch die Entwicklung neuerer, noch stärker wirksamer Lipidsenker wie der in der Pipeline befindlichen Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9)-Inhibitoren, die den LDL-C-Wert deutlich stärker senken können als die Statine, wird durch die IMPROVE-IT-Ergebnisse unterstützt. 

Quelle

Blazing MA et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18.144 patients after acute coronary syndromes: Final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014;168:205-212.e1

Kumbhani DJ et al. Trial Summary IMPROVE-IT. Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. American College of Cardiology‘s CardioSource. 18. November 2014

Apotheker Olaf Rose, PharmD