Gleiche Quelle, gleiche Wirkung?

Zwischen Einzelsubstanzen, die aus Drogen isoliert werden, und Extrakten besteht ein wesentlicher Unterschied: Einzelsubstanzen sind konstant zusammengesetzt, Extrakte hingegen variabel. Beispielsweise haben Opiumproben türkischer und indischer Herkunft ein unterschiedliches Inhaltsstoffspektrum, die aus den verschiedenen Opiumproben isolierten Morphinproben hingegen sind nicht zu unterscheiden. Die unterschiedliche Zusammensetzung von Extrakten kann unterschiedliche pharmakologische oder toxikologische Eigenschaften bedingen. Dazu ein Beispiel aus dem Alltag: Kaffee wird, persönlicher Vorliebe nach, entweder als Aufguss hergestellt oder als Filterkaffee. Nach epidemiologischen Untersuchungen steigert als Aufguss hergestellter Kaffee den Blutcholesterol-Spiegel, nicht aber Kaffee in Form von „Filterkaffee“. Verantwortlich dafür sind bestimmte lipophile Inhaltsstoffe, die beim Filtrierverfahren weitgehend im Filterpapier zurückgehalten werden. Beim Aufgussverfahren gelangen sie ins fertige Getränk und werden in der Folge offensichtlich resorbiert.

Für die Variabilität von Extrakten ursächlich verantwortlich sind v.a. die folgenden Faktoren:

• Variabilität der Ausgangsdroge,
• Art des Extraktionsmittels,
• Art des Herstellungsverfahrens.

Die drei Extrakttypen

Im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) werden drei verschiedene Extrakttypen unterschieden:

Standardisierte Extrakte. Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist ein Extrakt mit wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen (z.B. Arbutin) oder Inhaltsstoffgruppen (z.B. Anthranoiden in Sennes-Extrakten; Triterpenglykosiden in Rosskastanien-Extrakten) mit einem definierten bzw. eingestellten Gehalt. Die Einstellung erfolgt dabei mit inerten Materialien oder durch Mischen von Drogen- und/oder Extraktchargen, so dass der Extrakt dabei in der Regel eine variable Menge an Hilfsstoffen und damit auch eine variable Menge an nativem Extrakt enthält (z.B. im Falle von Roßkastanienextrakt 19% Triterpenglykoside, 8 bis 39% Hilfsstoffe; 61–92% nativer Extrakt).

Quantifizierte Extrakte. Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist ein Extrakt mit festgelegten Gehaltsspannen in der Regel mehrerer experimentell-pharmakologisch, humanpharmakologisch und/oder toxikologisch relevanter Inhaltsstoffe, zusammenfassend als sogenannte „pharmazeutisch relevante Inhaltsstoffe“ bezeichnet (engl. „active marker“, z.B. Hypericin in Johanniskraut-Extrakten) oder Inhaltsstoffgruppen (z.B. Procyanidine in Weißdorn-Extrakten). Die Einstellung auf die vorgegebenen Gehaltsspannen der aktiven Leitsubstanzen erfolgt ausschließlich durch Mischung von Drogen- und/oder Extraktchargen. Das Verhältnis von Droge zu Extrakt („Droge-Extrakt-Verhältnis“, DEV) wird als Spanne vorgegeben.

Andere Extrakte. Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist der Gesamtextrakt mit einer vorgegebenen Spanne des Drogen-Extrakt-Verhältnisses. Er ist durch den Herstellprozess sowie die Spezifikationen (d.h. die Qualität) der eingesetzten Droge definiert. Wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe oder „pharmazeutisch relevante Inhaltsstoffe“ sind nicht oder nicht sicher bekannt. Eine Einstellung auf einen bestimmten Gehalt oder eine Gehaltsspanne von Inhaltsstoffen erfolgt deshalb nicht.

Keine absolute Identität

Es ist daher prinzipiell richtig, in einer ersten Näherung davon auszugehen, dass Unterschiede im Herstellungsverfahren eines Extraktes eine unterschiedliche Zusammensetzung implizieren. Das gilt insbesondere für Extrakte, bei denen die für die Wirkung verantwortlichen Inhaltsstoffe nicht bekannt sind („Andere Extrakte“). Andererseits gibt es bei pflanzlichen Arzneimitteln naturbedingt keine absolute Identität zwischen den hergestellten Chargen. Das gilt für alle Typen von Extrakten. Bedingt ist dieser Umstand durch die Variabilität des pflanzlichen Ausgangsmaterials. Das Inhaltsstoffspektrum in Arzneipflanzen schwankt in Abhängigkeit von vielen Faktoren. Verschiedene Handelspartien oder Provenienzen einer Droge können oft gravierende Unterschiede im Extraktivstoffgehalt sowie in einzelnen Inhaltsstoffen aufweisen. Die Variation kann

• genetisch bedingt sein: erbliche Variabilität,
• von äußeren Faktoren wie Klima, Bodenverhältnissen oder Art der Düngung beeinflusst sein: Umweltmodifikation oder
• vom Entwicklungsstadium abhängen: ontogenetische Variabilität.

Da sich die chemische Zusammensetzung im Verlauf einer Vegetationsperiode ändert, hängt folglich die Zusammensetzung einer Droge auch vom Zeitpunkt der Ernte ab. Bei konstanten Erntezeiten fällt das vielleicht weniger ins Gewicht; stärker bei variablen Erntezeiten, wie beispielsweise für Wurzeldrogen.

Kontrollierter Anbau versus Wildsammlung

Drogenherkünfte aus kontrolliertem Anbau sind homogener verglichen mit gesammelter Ware aus Wildvorkommen. Die durch Klima und Umwelteinflüsse bedingten Unterschiede lassen sich allerdings auch im kontrollierten Anbau nicht entscheidend beeinflussen. Bei der Extraktherstellung wird versucht, Unterschiede dadurch auszugleichen, dass verschiedene Drogenpartien gemischt werden. Dies erscheint vor allem deshalb statthaft, weil ein geerntetes oder gesammeltes Lot einer Droge ja auch als eine Mischung unterschiedlicher Qualitäten betrachtet werden muss. Nur Drogen, die bestimmten Qualitätsvorgaben entsprechen, führen zu Extrakten eines bestimmten Anforderungsprofils. Ein solches Anforderungsprofil ist bei den standardisierten und quantifizierten Extrakten durch die bekannten wirksamen oder an der Wirkung beteiligten Inhaltsstoffe (aktive Leitsubstanzen) klar vorgegeben; auf diese wird eingestellt. Bei den anderen Extrakten, von denen solche Inhaltsstoffe nicht bekannt sind, fehlt ein solches Anforderungsprofil und damit die Möglichkeit, die natürliche Variabilität des Inhaltsstoffspektrums in gewissen Grenzen auszugleichen. Daraus ergibt sich der Umstand, dass Extrakte, selbst wenn das verwendete Ausgangsmaterial aus kontrolliertem Anbau kommt, von Charge zu Charge variabel sind. Dieser Umstand ist uns durchaus vertraut, wenn wir beispielsweise Wein betrachten, der geschmacklich von Jahrgang zu Jahrgang sehr unterschiedlich sein kann, obwohl er von denselben(!) Reben stammt und mit exakt dem gleichen Herstellungsverfahren gewonnen wird.

Wann besteht „Phytoäquivalenz“?

Grundvoraussetzung für die Bioäquivalenz von Arzneimitteln ist, dass sie pharmazeutisch äquivalent sind. Bei Phytopharmaka spricht man in diesem Zusammenhang oft auch von „Phytoäquivalenz“. Weitgehender Konsens besteht heute darüber, dass die folgenden Parameter für die Beurteilung der pharmazeutischen Äquivalenz berücksichtigt werden müssen:

Wirkstoffspezifische Parameter (Extrakt)

• Ausgangsdroge (Taxon und Qualität)
• Auszugsmittel (Art/Konzentration bzw. Elutionskraft)
• Herstellverfahren (Gleichgewichtsextraktion/erschöpfende Extraktion/Mehrstufenextraktion)

Präparatespezifische Parameter (Fertigarzneimittel)

• Masse an Nativextrakt pro Darreichungsform
• Hilfsstoffe pro Darreichungsform (Art)
• Darreichungsform (Art)
• Dosierung (Einzel- und Tagesdosis)

Zur Beurteilung der Bioäquivalenz pharmazeutisch äquivalenter Produkte werden heute in der Regel Bioverfügbarkeitsuntersuchungen durchgeführt. Dabei fungieren die gemessenen Plasmakonzentrations-Zeit-Profile als Surrogate für eine vergleichbare Wirkung am Target und damit auch für eine vergleichbare klinische Wirksamkeit. Dieses Konzept wurde auf der Basis zahlreicher Studien mit Präparaten mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen validiert. Im Rahmen dieser Validierung wurde deutlich, dass es durchaus eine Reihe von Einschränkungen gibt, die jedoch akzeptabel sind, da bei entsprechenden Studien mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen immer wirkstoffgleiche Produkte verglichen werden. Bei pflanzlichen Arzneimitteln ist das anders: Nur im Falle von „standardisierten Extrakten“ als Wirkstoff kann von näherungsweise gleichen Wirkstoffen gesprochen werden, die allerdings im Stoffgemisch unterschiedlicher Extrakte in sehr unterschiedlichen Matrices eingebettet verabreicht werden. Bei „quantifizierten Extrakten“ und „anderen Extrakten“ als Wirkstoff werden sicher nur wirkstoffäquivalente, aber keinesfalls wirkstoffgleiche Präparate verglichen. Eine weitere Einschränkung ergibt sich aus der Tatsache, dass man bei diesen Wirkstoffen nur für die Inhaltsstoffe der „quantifizierten Extrakte“ eine Bioverfügbarkeit auf stofflicher Grundlage bestimmen kann; bei den „anderen Extrakten“ als Wirkstoff könnte man höchstens Effektkinetiken messen. Das macht die Durchführung von Bioverfügbarkeitsuntersuchungen zum Nachweis der Bioäquivalenz bei pflanzlichen Produkten schwierig; zudem liegen bisher keine Daten dazu vor, ob Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile von Inhaltsstoffen valide Surrogate für die Evaluation einer therapeutischen Äquivalenz von pflanzlichen Produkten darstellen.

Für die meisten pflanzlichen Produkte ist nicht geklärt, ob die genuinen Inhaltsstoffe überhaupt die Wirkstoffe sind und nicht daraus entstehende Metabolite für die klinisch beobachtete Wirksamkeit verantwortlich sind. Vor diesem Hintergrund wird deutlich, dass Konzepte zur vergleichenden Untersuchung von Fertigarzneimitteln mit chemisch-synthetischen Arzneimitteln nicht ohne Weiteres auf pflanzliche Arzneimittel übertragbar sind. Bei vielen Extrakten sind die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsbestandteile nicht bekannt. Man behilft sich in diesen Fällen bei der Prüfung auf Wirkstofffreisetzung mit der gravimetrischen Bestimmung der Extraktivstoffe und/oder der Bestimmung einer oder mehrerer Leitsubstanzen.

Bei chemisch definierten Stoffen gelten zwei Wirkstoffe dann als pharmazeutisch alternativ und damit als äquivalent, wenn sie dieselbe aktive Komponente enthalten, sich aber in ihren chemischen Formen unterscheiden (z.B. Salze, Ester etc. desselben Wirkstoffs). Überträgt man dieses Konzept auf pflanzliche Wirkstoffe (Extrakte), beziehen sich die „pharmazeutischen Alternativen“ auf Wirkstoff-spezifische Parameter. Das bedeutet, dass bezüglich des zur Extraktion eingesetzten Auszugsmittels, des Herstellverfahrens und des Wirkstoffgehaltes je nach Klassifizierung der Extrakte gewisse Spannbreiten akzeptiert werden müssen. Das gilt insbesondere für Präparate, die basierend auf der „allgemeinen medizinischen Verwendung“ oder basierend auf der tradierten Anwendung zugelassen sind (s. DAZ 2014, Nr. 31, S. 44). In vielen Fällen gibt es zu solchen Wirkstoffen, seien es nun Extrakte oder andere Zubereitungen, Monografien im Europäischen Arzneibuch, von der Kommission E, von ESCOP, der WHO und von der EMA. Hierbei handelt es sich oft um sogenannte Familien- oder Rahmenmonografien. Das bedeutet, dass in Bezug auf den Gehalt von Leitsubstanzen, das Auszugsmittel und das Herstellverfahren gewisse Spannen akzeptiert werden. Das resultiert auch aus dem Umstand, dass die vorliegenden nicht-klinischen und klinischen Daten nicht mit den gleichen Extrakten, sondern häufig mit Extrakten unterschiedlicher Herstellungsverfahren und Auszugsmittel etabliert wurden. Produkte mit derartigen Wirkstoffen stellen die Mehrzahl der in Deutschland verkehrsfähigen pflanzlichen Arzneimittel. Sie sind entweder Bestandteil des tradierten Arzneimittelinventars und als „Traditionelle Arzneimittel“ registriert oder haben den Status einer „allgemeinen medizinischen Verwendung“ und sind entsprechend zugelassen oder nachzugelassen. Um bei derartigen Produkten nicht Gefahr zu laufen, Äpfel mit Birnen zu vergleichen, muss man zumindest genau hinschauen, welche Extrakte nun traditionell verwendet werden oder eine allgemeine medizinische Verwendung haben. Hierbei helfen die Monografien des HMPC sehr. Dort sind die jeweiligen Zubereitungen mit Ausgangsdrogen, gegebenenfalls mit Auszugsmittel und Droge-Extrakt-Verhältnis spezifiziert. Zubereitungen, die jeweils in den dort spezifizierten Rahmen („Wirkstoff-spezifische Parameter“) passen, müssen als pharmazeutisch äquivalent angesehen werden. Fertigprodukte sind dann pharmazeutisch äquivalent, wenn die „Präparate-spezifischen Parameter“ äquivalent sind. Beispielhaft soll das anhand von Zubereitungen aus Baldrianwurzel illustriert werden (Tab. 1 und 2).

Problem: unterschiedliche Herstellungsverfahren und Zusammensetzung

Eine andere Situation ergibt sich, wenn die vorhandenen nicht-klinischen und klinischen Daten mit Präparaten bzw. Wirkstoffen etabliert wurden, die mit einem distinkten Herstellungsverfahren gewonnen wurden und/oder eine distinkte Zusammensetzung haben. In diesem Fall müssen hinsichtlich der Vergleichbarkeit strenge Maßstäbe angelegt werden, da nicht bekannt ist, ob die etablierte Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Wirkstoffe auch bei gegebenenfalls kleineren Abweichungen in der inneren Zusammensetzung gegeben ist. Das gilt besonders streng, je weniger über die für die Wirkung verantwortlichen Inhaltsstoffe bekannt ist. In der Regel dürfte es sich bei solchen Zubereitungen um quantifizierte Extrakte handeln, bei denen an der Wirkung beteiligte Inhaltsstoffe bekannt (und quantifiziert) sind, bei denen aber immer noch der Gesamtextrakt der Wirkstoff ist. Dies gilt auch für Zubereitungen, bei denen die an der Wirkung beteiligten Inhaltsstoffe in Gänze unbekannt sind.

Hier sind verschiedene Fälle zu unterscheiden:

Kombinationsprodukte. Hierbei handelt es sich um Präparate, die eine Kombination mehrerer pflanzlicher Wirkstoffe enthalten, die jeweils durch ein spezifisches Herstellverfahren gewonnen werden. Nicht selten ist für einzelne Wirkstoffe in solchen Mischungen und auch für die Mischungen selbst keine tradierte Anwendung evident. Beispiele für solche Produkte sind in Deutschland Sinupret^® und Iberogast^®. In beiden Fällen handelt es sich um Produkte, für die präparatespezifische nicht-klinische und klinische Daten vorliegen. Durch das sehr spezifische Herstellverfahren und den Umstand, dass es sich um Kombinationspräparate mit einer Vielzahl an qualitätsbestimmenden Faktoren handelt, ist es sehr schwierig – vielleicht sogar unmöglich, vergleichbare Produkte zu entwickeln und diese dann bezugnehmend auf diese „Innovatorprodukte“ zuzulassen. Es bleibt spannend abzuwarten, ob dies in der Zukunft gelingen wird. Wegen der nicht unerheblichen Umsätze dieser Präparate kann man davon ausgehen, dass es sicher versucht werden wird. Insgesamt muss man feststellen, dass pharmazeutische Hersteller mit solchen Produkten sehr robuste Alleinstellungsmerkmale etablieren können, mit denen eine Bezugnahme unmöglich oder zumindest sehr schwierig wird.

Raffinierte Extrakte. Extrakte, die nicht über konventionelle Herstellungsverfahren hergestellt werden, sondern deren Herstellung einzelne Verfahrensschritte einschließt, die eine An- oder Abreicherung von bestimmten Inhaltsstoffen zum Ziel haben, zeichnen sich auch durch eine distinkte Herstellung und damit eine distinkte innere Zusammensetzung aus. Auch für solche Extrakte ist keine tradierte Anwendung evident. Ein typisches Beispiel am deutschen Markt ist der Ginkgo-Extrakt „EGb761“. In diesem Fall ist es so, dass durch die vorliegende Patentschrift prinzipiell das Herstellungsverfahren bekannt ist und auch durch die weitgehende Spezifikation Wirksamkeits-relevanter Inhaltsstoffe sowie durch die inzwischen vorliegende Arzneibuchmonografie die Qualitätsattribute sehr gut beschrieben sind. Während der Patentschutzfrist ist es jedoch praktisch unmöglich, einen vergleichbaren Extrakt herzustellen. Extrakte, die während der Patentlaufzeit in anderen Präparaten als dem Innovatorprodukt Tebonin^® enthalten sind,können jedoch vom Innovatorhersteller in Lizenz bezogen oder gefertigt worden sein, was jedoch – selbst in der Fachöffentlichkeit – kaum transparent ist. Solche Produkte sind daher ohne Einschränkung mit EGb761 vergleichbar. Diese Situation gibt es exakt in Deutschland; hier können solche Produkte dann als „Phytogenerika“ bezeichnet werden, wenngleich der Wirkstoff aus der gleichen Herstellung stammt. Im Falle von Tebonin^® ist inzwischen ein wichtiges Herstellungs-Patent abgelaufen und es kann davon ausgegangen werden, dass Produkte mit allgemeiner medizinischer Verwendung basierend auf einer Bezugnahme auf mit Tebonin^® bzw. EGb761 etablierte Daten zugelassen werden oder basierend auf dessen tradierter Anwendung registriert werden.

Kein patentiertes Herstellungsverfahren

Eine besondere Situation ergibt sich für andere Spezialextrakte. Falls derartige Wirkstoffe keine raffinierten Extrakte mit An- oder Abreicherung darstellen und/oder nicht mittels eines distinkten (patentierten) Herstellungsverfahren gewonnen werden, kann es sehr viel leichter sein, einen pharmazeutisch äquivalenten Wirkstoff herzustellen und eine Bezugnahme zu rechtfertigen. Ein typisches Beispiel dafür ist der Auszug aus Pelargonium-Wurzel. Das am deutschen Markt etablierte „Innovatorprodukt“ ist Umckaloabo^®, mit dem umfangreiche toxikologische, pharmakologische und klinische Daten etabliert wurden. Als Wirkstoff wird ein Spezialextrakt „EPs (Extractum Pelargonium sidoides) 7630“ deklariert. Es handelt sich hierbei um eine flüssige Extraktzubereitung, die nach einem Standardverfahren der Gleichgewichtsextraktion hergestellt wird. Die Bezeichnung EPs^® 7630 impliziert in diesem besonderen Fall damit keinesfalls einen speziellen oder gar auf bestimmte Inhaltsstoffe oder -gruppen eingestellten Extrakt, auch keinen, der zwangsläufig immer nach dem identischen Verfahren und mit den gleichen Ausgangsmaterialen hergestellt wurde. Dieses Beispiel zeigt, dass es sich nicht immer um einen Spezialextrakt handeln muss, wenn ein solcher deklariert ist. Vor und auch nach der Zulassung von Umckaloabo^® wurde der Extrakt EPs^® 7630 mehrfach verändert. Wenn nun mit anderen Zubereitungen auf mit Umckaloabo^® etablierte pharmakologische und klinische Daten Bezug genommen wird, muss geprüft werden, inwieweit die in den Produkten jeweils enthaltenen Extrakte pharmazeutisch äquivalent sind. Dem Umstand geschuldet, dass es sich bei der Herstellung um ein nicht geschütztes Standardverfahren der Gleichgewichtsmazeration bzw. -perkolation handelt, ist es durchaus denkbar, dass man eine pharmazeutische Äquivalenz belegen oder zumindest plausibel machen kann. Falls dies gelingt, wäre eine Bezugnahme statthaft. Sie ist natürlich auch dann statthaft, wenn in einem Produkt der Extrakt des Innovators basierend auf einer Lizenzvereinbarung enthalten ist, was am deutschen Markt für Pelargonium-ratiopharm^® der Fall ist.

Wie das Beispiel Pelargonium zeigt, muss es für Extrakte nicht zwingend Alleinstellungsmerkmale geben, die eine Bezugnahme erschweren oder unmöglich machen. Das gilt auch für andere Extrakte, für die von Innovatoren umfangreiche pharmakologische und klinische Daten generiert wurden, wie beispielsweise für Efeu-Extrakte oder Thymian-Extrakte. Es muss dabei als tragisch bewertet werden, dass die Bezugnahme auf solche Daten durch die HMPC-Monografien noch erleichtert wird. Damit wird die Bereitschaft der Innovatoren, in Forschung zu investieren, sicher bei Produkten mit bekannten Wirkstoffen sinken, wenn nicht gar in Zukunft verschwinden. Wenn für bekannte pflanzliche Zubereitungen auch in Zukunft Innovation politisch gewollt ist, müssen die Schutzmöglichkeiten für Innovatoren verbessert werden. Das gilt zumindest für den zehnjährigen Unterlagenschutz, wie er auch für neue Wirkstoffe etabliert ist.

Echte „Phytogenerika“ gibt es nicht

Schließlich sollen noch die „standardisierten Extrakte“ angesprochen werden. Hier sind nicht die Extrakte, sondern die darin enthaltenen wirksamen Inhaltsstoffe formal die Wirkstoffe. Es gelten also die gleichen Anforderungen wie für nicht pflanzliche (generische) Arzneimittel. Die Gleichheit kann (und muss) neben dem Beleg der pharmazeutischen Äquivalenz über eine Bioverfügbarkeitsstudie gezeigt werden. Derartige „Phytogenerika“ gibt es jedoch nicht, da auch alle am deutschen Markt verkehrsfähigen standardisierten Extrakte eine allgemeine medizinische Verwendung haben und entsprechend zugelassen werden. Die Gleichheit wird dabei also ausschließlich über den Gehalt an Wirkstoff etabliert. Ein Beispiel dafür sind Sennes-Präparate mit einer maximalen Tagesdosis von 30 mg Hydroxyanthracen-Derivaten. Alle derartigen Produkte müssen als austauschbar angesehen werden.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es für Laien und nicht selten auch für Fachleute ohne Insiderwissen im Einzelfall kaum beurteilbar ist, wie „gleich“ Extrakte sind. Eine sehr gute Hilfestellung bieten die HMPC-Monografien. Ohne solche Monografien müssen die Daten, die den Monografien zugrunde liegen, selbst recherchiert werden und es muss ermittelt werden, welche Zubereitungen als pharmazeutisch äquivalent angesehen werden können.

Kombinationsprodukte und (patentierte) Spezialextrakte mit distinkten, nicht allgemein bekannten Herstellungsverfahren können in der Regel nicht oder nur schwer kopiert werden. Gibt es neben den Innovatoren noch andere Produkte am Markt, können es Produkte mit Extrakten sein, die unter Lizenz von den Innovatoren bezogen oder gefertigt wurden. Also Produkte, die definitiv den gleichen Wirkstoff enthalten und damit als äquivalent angesehen werden können. Aber, – Vorsicht! – mit Ablauf von Patenten kann es in diesen Fällen im späteren Lebenszyklus durchaus Produkte geben, die eigenständige, bezugnehmend zugelassene oder registrierte Zubereitungen enthalten.