Arzneimittelherstellung

Arzneimittelgesetz und AMWHV

Die relevanten Vorschriften zur Herstellung und Qualitätskontrolle finden sich im Arzneimittelgesetz im 3. und 8. Abschnitt: Herstellung von Arzneimitteln (§§ 13 bis 20a AMG), Sicherung und Kontrolle der Qualität (§§ 54 bis 55a AMG).

Über die dort enthaltenen Basisvorschriften hinaus darf der Staat für Einrichtungen, die am Arzneimittelverkehr beteiligt sind, Betriebsverordnungen erlassen (§ 54 AMG). Im Jahr 1985 entstand auf dieser Basis die Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV), die im November 2006 durch die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) abgelöst wurde. Der Anwendungsbereich der AMWHV ist sehr breit. Apotheken und Großhandelsbetriebe unterliegen allerdings nur dann der AMWHV, wenn sie aus bestimmten Gründen eine Herstellungserlaubnis oder eine Einfuhrerlaubnis brauchen. Ansonsten gelten für sie die Apothekenbetriebsordnung bzw. die Arzneimittelhandelsverordnung. Die AMWHV ist vornehmlich allgemein auf die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln und Wirkstoffe ausgelegt, aber sie betrifft z.B. auch Blutspende- und Gewebeeinrichtungen (s. Tab. 1).

GMP-Regelwerk der Europäischen Union

Die zentralen Vorschriften über die Gute Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und entsprechende Prüfpräparate finden sich in der Kommissions-Richtlinie 2003/94/EG (EG-GMP-Richtlinie). Nähere Einzelheiten werden im EG-GMP-Leitfaden festgelegt (s. Tab. 2).

Teil I des Leitfadens beinhaltet die GMP Grundsätze für Arzneimittel, Teil II GMP für Wirkstoffe (auf der Basis der ICH-Leitlinie Q7) und Teil III GMP-verwandte Dokumente. Die Anhänge des Leitfadens befassen sich mit speziellen Arzneimittelgruppen, wie etwa Radiopharmaka oder biologischen Arzneimitteln oder auch mit besonderen Aspekten der Herstellung oder Prüfung.

Leitlinien und Empfehlungen der EMA

Darüber hinaus sind für die Herstellung und Qualitätskontrolle die zahlreichen Leitlinien und Empfehlungen maßgeblich, die von der gemeinsamen Arbeitsgruppe Qualität (Quality Working Party, QWP) der Ausschüsse für Humanarzneimittel (CHMP) bzw. für Tierarzneimittel (CVMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) herausgegeben werden. Sie sind in Band 3 des europäischen Regelwerkes für Arzneimittel (EudraLex) zusammengefasst und stehen auf der Webseite der EMA: www.ema.europa.eu/ema

> Human regulatory > Scientific guidelines > Quality.

Herstellungserlaubnis

Wer Arzneimittel (gemäß § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 AMG), Testsera, Testantigene oder Wirkstoffe, die menschlicher oder tierischer Herkunft sind oder auf gentechnischem Weg hergestellt werden, oder andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft gewerbs- oder berufsmäßig herstellen will, braucht dazu eine behördliche Erlaubnis (zur Definition von „herstellen“ siehe Kasten).

Hierzu gibt es eine Reihe von Ausnahmeregelungen für Apotheken (gemäß § 13 AMG), Großhändler, Träger eines Krankenhauses, Einzelhändler mit Sachkundenachweis für freiverkäufliche Arzneimittel und auch für Tierärzte im Rahmen des Betriebes einer tierärztlichen Hausapotheke.

Von diesen Ausnahmen abgesehen, darf eine Herstellungserlaubnis nur erteilt werden, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

• Es muss mindestens eine „Sachkundige Person“ (Qualified Person, s.u.) vorhanden sein.
• Es müssen geeignete Räume und Einrichtungen für die Herstellung, Prüfung oder Lagerung der Arzneimittel vorhanden sein.

Da die Ausstattung für verschiedene Zubereitungen und Darreichungsformen sehr unterschiedlich sein kann, wird die Herstellungserlaubnis auf bestimmte Arzneimittel oder Arzneimittelformen beschränkt.

Betriebsräume und Ausrüstungen

Die Betriebsräume sollten so angeordnet sein, dass die Produktion reibungslos entsprechend der Reihenfolge der Arbeitsgänge und gegebenenfalls auch entsprechend den geforderten Reinheitsklassen der Räume durchgeführt werden kann. Hygiene wird in der Arzneimittelherstellung allenthalben sehr groß geschrieben. Wenn die Räume oder Ausrüstungen für die Qualität bestimmter „empfindlicher“ Produkte von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie vorher auf ihre Eignung überprüft werden (Qualifizierung, siehe Kasten).

Personal und Zuständigkeitsbereiche

Pharmahersteller müssen ausreichend sachkundiges und angemessen qualifiziertes Personal beschäftigen. Dieses muss in Sachen Qualitätssicherung und GMP sowie für die jeweiligen Tätigkeiten fortlaufend geschult werden. Die spezifischen Aufgaben von Mitarbeitern in verantwortlicher Stellung müssen in Arbeitsplatzbeschreibungen niedergelegt sein, die ihre Zuständigkeiten lückenlos gegeneinander abgrenzen. Zum Personal in Schlüsselstellungen gehören

• der Leiter der Herstellung,
• der Leiter der Qualitätskontrolle sowie
• die sog. Sachkundige Person (Qualified Person, QP).

In größeren Betrieben können durchaus mehrere Herstellungs- und Kontrollleiter erforderlich sein.

Die Sachkundige Person

Die Sachkundige Person (Qualified Person, § 14 AMG) zeichnet dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels entsprechend den arzneimittelrechtlichen Vorschriften hergestellt und geprüft wird. Sie macht die Endfreigabe für das Inverkehrbringen. In der Regel nimmt entweder der Leiter der Herstellung oder der Leiter der Qualitätskontrolle diese öffentlich-rechtliche Verantwortlichkeit wahr.

Wie der Name bereits ausdrückt, muss die Sachkundige Person für ihre Aufgabe besonders qualifiziert sein. Die geforderte Sachkenntnis kann nachgewiesen werden durch

• die Approbation als Apotheker/in oder
• ein abgeschlossenes Hochschulstudium der Pharmazie, Chemie, Biologie, Human- oder Veterinärmedizin (mit dem Nachweis der Studieninhalte, die quasi dem Pharmaziestudium entsprechen)

und eine mindestens zweijährige praktische Tätigkeit auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse sowie sonstiger Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln. Für besondere Arzneimittelgruppen wie etwa Blutprodukte sind spezielle Anforderungen an die Sachkunde zu erfüllen.

Ablauf des Herstellungsverfahrens

Alle Herstellungsvorgänge müssen unter Verantwortung der Leitung der Herstellung auf der Basis von schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen in Übereinstimmung mit GMP durchgeführt werden. Dabei muss dafür gesorgt werden, dass es nicht zu Kreuzkontaminationen und Verwechslungen kommt. Der gesamte Herstellungsvorgang muss an kritischen Stellen durch ausreichende Inprozesskontrollen überwacht werden. Dass eine Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde, bestätigt der Herstellungsleiter mit Datum und Unterschrift im Herstellungsprotokoll. Von jeder Charge eines Fertigarzneimittels werden Rückstellmuster (retention samples) aufbewahrt, und zwar mindestens ein Jahr über den Ablauf des Verfalldatums hinaus, damit diese gegebenenfalls nachgetestet werden können.

Einhaltung der Qualität

Die Qualität ist neben der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit eines der drei zentralen Kriterien, nach denen ein Arzneimittel beurteilt wird. Sie wird gewährleistet durch ein engmaschiges Kontrollsystem im Herstellungsbetrieb, das sich aus dem Qualitätsmanagement, der Qualitätssicherung, der guten Herstellungspraxis und der Qualitätskontrolle zusammensetzt. Obwohl diese Grundkonzepte eng miteinander verflochten sind, sollten die Begriffe klar auseinandergehalten werden (siehe Kasten „Nicht verwechseln: ...“).

Pharmazeutisches Qualitätssystem

Nach der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung müssen die Betriebe und Einrichtungen ein funktionierendes QM-System entsprechend Art und Umfang der durchgeführten Tätigkeiten betreiben (§ 3 AMWHV). In Kapitel 1 des EU-GMP-Leitfadens zum Qualitätsmanagement, der kürzlich in Anpassung an die international harmonisierte Leitlinie ICH Q10 revidiert wurde, wird anstelle von „Qualitätsmanagement“ der Begriff „Pharmazeutisches Qualitätssystem“ (Pharmaceutical Quality System) verwendet, der nun auch für den europäischen Rechtsrahmen übernommen wird. Nach dem ICH Q10-Modell ist es sehr weit gefasst und erstreckt sich auf die verschiedenen Phasen des „Lebenszyklus“ eines Arzneimittels. Hierzu gehören:

• die pharmazeutische Entwicklung,
• der Technologietransfer zur Fertigung im industriellen Maßstab,
• die kommerzielle Herstellung mit der Erfassung und Kontrolle von Materialien, Bereitstellung von Einrichtungen und Ausrüstung, Produktion, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung, Freigabe, Lagerung und Distribution (ohne Großhandelsaktivitäten),
• die Einstellung der Produktion (Ende des Lebenszyklus).

Nach einer Erläuterung im neuen Kapitel 1 des EG-GMP-Leitfadens sollen die Begriffe „Pharmazeutisches Qualitätssystem“ (EG-GMP-Leitfaden) und „Qualitätssicherungssystem“ (EG-GMP-Richtlinie) im Sinne des Kapitels austauschbar sein.

Durchführung der Qualitätsprüfungen

Das Prüfprogramm im Bereich Qualität gliedert sich auf in Prüfungen, die am Wirkstoff (drug substance) und solche, die am Fertigarzneimittel (drug product) durchgeführt werden müssen.

Alle Ausgangsstoffe und Endprodukte sowie erforderlichenfalls auch Zwischenprodukte, Behältnisse und Verpackungsmaterialien müssen unter Verantwortung der Leitung der Qualitätskontrolle nach vorher erstellten schriftlichen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Prüfanweisung) geprüft werden, bevor sie zum Einsatz kommen oder in den Verkehr gelangen. Sie bestätigt im Prüfprotokoll mit Datum und Unterschrift, dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung durchgeführt worden ist und das Produkt die erforderliche Qualität besitzt. Wenn bei der Überprüfung der Ergebnisse festgestellt wird, dass die Spezifikation nicht eingehalten wurde („Out of Specification (OOS) Result“), muss jeweils im Einzelfall abgewogen werden, ob eine solche Abweichung vertretbar ist und ob ein Ausgangsstoff, ein Zwischenprodukt, ein Packmittel oder die Charge eines Fertigarzneimittels dennoch freigegeben werden kann oder nicht.

Endfreigabe für das Inverkehrbringen

Die Sachkundige Person darf die Freigabe (release) nur erteilen, wenn das Herstellungs- und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind. Sie steht am Ende dafür gerade, das die Produkte mit ihren Spezifikationen bzw. mit den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen übereinstimmen. Die Chargenfreigabe wird in einem fortlaufenden Register dokumentiert.

Spezifikationen

Die Einzelheiten für die Bewertung der Qualität von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten und Fertigarzneimitteln sind in Spezifikationen festgelegt. Sie dienen als Basis für die Kontrollen (§ 2 Nr. 5 AMWHV). Für das Fertigarzneimittel sind zwei verschiedene Spezifikationen maßgeblich:

• die Freigabespezifikation (Release Specification) und
• die Laufzeitspezifikation (Shelf-Life Specification).

Die Laufzeitspezifikation beschreibt die Merkmale des Arzneimittels, die über die gesamte Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels eingehalten werden müssen. Sie dürfen zwar gegenüber den Ausgangswerten in der Freigabespezifikation geringfügig schwanken, aber die Spannbreite muss im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels vertretbar sein. Ob die Laufzeitspezifikation eingehalten wird, wird im Rahmen der Untersuchung der Haltbarkeit (Stability Testing) überprüft. Diese Testungen müssen in regelmäßigen Abständen bei Lagerung des Arzneimittels unter genau festgelegten Bedingungen (Lagertemperatur, Luftfeuchtigkeit) durchgeführt werden.

EuAB, DAB, HAB

In weiten Bereichen stützen sich die Antragsteller in europäischen Zulassungs- und Registrierungsverfahren im Rahmen der Qualitätskontrolle auf die Spezifikationen (Monografien) des Arzneibuchs (§ 55 AMG). Das Arzneibuch wird als Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln herausgegeben vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Einvernehmen mit dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). In Deutschland besteht das Arzneibuch aus drei Arzneibüchern:

• Europäisches Arzneibuch (EuAB, Ph. Eur.)
• Deutsches Arzneibuch (DAB)
• Homöopathisches Arzneibuch (HAB).

Das EuAB beruht auf dem Übereinkommen zur Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuchs, einem Teilabkommen des Europarats. Verantwortlich für die Erstellung ist die Europäische Arzneibuch-Kommission, die beim European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) in Straßburg angesiedelt ist. Das DAB und das HAB, die von der Deutschen Arzneibuch-Kommission bzw. der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission erarbeitet werden, enthalten nur Regeln, die im EuAB nicht enthalten sind.

Nach dem europäischen Kodex für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83) gelten im Zulassungs- bzw. Registrierungsverfahren in erster Linie die Regeln des Europäischen Arzneibuchs. Wenn das EuAB keine Regeln enthält, kommt alternativ das Arzneibuch eines Mitgliedsstaats der EU infrage, gegebenenfalls auch eines Drittstaates.

Sofern der Antragsteller nicht auf ein Arzneibuch verweisen kann oder die entsprechende Monografie für die Prüfung des Wirkstoffs nicht ausreicht, so muss er diese eventuell ergänzen oder eine eigene Spezifikation ausarbeiten und belegen, dass diese für die Kontrolle der Qualität seines Präparates anwendbar und geeignet ist.

Validierung und Stand der Technik

Sowohl die zur Herstellung und zur Prüfung angewandten Verfahren (Prozessvalidierung, „process validation“; analytische Validierung, „analytical validation“) müssen validiert sein (s. Kasten). Kritische Herstellungs- und Prüfverfahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind, und erforderlichenfalls revalidiert werden.

Wenn die Kontrollmethoden für ein Arzneimittel einmal entwickelt, validiert und dokumentiert worden sind, heißt das nicht, dass sie für alle Zeiten Bestand haben. Sie müssen vielmehr stets an den Stand der Technik angepasst werden.

Auftragsherstellung, Prüfung im Auftrag

Die Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln kann teilweise außerhalb der Betriebsstätte des Arzneimittelherstellers stattfinden (Contract manufacture/analysis). In solchen Fällen müssen Verträge geschlossen werden, in denen die Zuständigkeiten und Verantwortlichkeiten der Beteiligten klar festgelegt sind. Der Auftraggeber muss sich vergewissern, dass der Auftragnehmer die Tätigkeit entsprechend den vorgegebenen Anweisungen durchführt und die vorgegebenen Spezifikationen entsprechend dem Zulassungsdossier erfüllt.

Allgemeine Dokumentation

Betriebe und Einrichtungen müssen ein umfangreiches Dokumentationssystem unterhalten. Ein wichtiger Bestandteil der Dokumentation ist der sogenannte Site Master File, der alle GMP-bezogenen Aktivitäten des Herstellers zusammenfassend beschreibt. Mit den Unterlagen zur Herstellung und Prüfung müssen der Werdegang und das Inverkehrbringen jeder Charge zurückverfolgt werden können. Ein schneller Rückruf im Risikofall wäre sonst kaum möglich. Alle Aufzeichnungen müssen mindestens fünf Jahre lang und mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfallsdatums einer Charge aufbewahrt werden.

Herstellung und Qualität im Zulassungsantrag

Welche Angaben im Zulassungsverfahren zur Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln gemacht werden müssen, ist in Teil 2 der Arzneimittelprüfrichtlinien (Chemische, pharmazeutische und biologische Versuche mit Arzneimitteln) festgelegt. In weiten Teilen wird hierbei auf europäisch harmonisiertes Recht verwiesen (europäische Prüfrichtlinie im Anhang zum Kodex für Humanarzneimittel, Richtlinie 2001/83/EG).

Mit den Angaben im Zulassungsdossier (siehe nächste Folge) ist der Hersteller die Verpflichtung eingegangen, die eingesetzten Ausgangsstoffe und das Fertigpräparat genau so zu produzieren und zu prüfen. Jede Änderung einer dieser Angaben, sei es auch nur die Änderung eines Hilfsstoffs oder eines Wirkstofflieferanten, muss er der Zulassungsbehörde anzeigen. Die gesammelten Daten zur pharmazeutischen Entwicklung, Herstellung und zu den Qualitätskontrollen (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation) bilden das Qualitätsdossier (Modul 3 des Common Technical Document, CTD) und werden im Sachverständigengutachten (Quality Overall Summary, Modul 2.3 des CTD) bewertet (s. Tab. 3).

Literatur

Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung - AMWHV) vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523), zuletzt geändert durch Artikel 3 der Verordnung vom 11. Februar 2013. BGBl. I S. 188

Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 08.10.2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate. Amtsblatt Nr. L 262 vom 14.10.2003, S. 22 – 26

GMP-Leitfaden der EU; ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4

Zweite Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004. BAnz Nr. 197 vom 16.10.2004