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Adenosintriphosphat (ATP) ist der wichtigste Energielieferant einer jeden Zelle, so auch des Erregers der Tuberkulose Mycobacterium tuberculosis. Diese Spezies kann zwar im Ruhezustand ihren ATP-Verbrauch auf ein Minimum reduzieren, aber ganz ohne ATP ist auch sie nicht überlebensfähig. Auf dieser Tatsache beruht das Wirkprinzip von Bedaquilin. Die Substanz, die den Diarylquinolonen zuzuordnen ist und strukturelle Ähnlichkeiten sowohl zu den Fluorchinolonen als auch zu Chloroquin aufweist, blockiert die mycobakterielle ATP-Synthase in der inneren Mitochondrienmembran und unterbindet so die Energiegewinnung des Bakteriums. Die humane mitochondriale ATP-Synthase ist, obwohl sie als hochkonserviert gilt, unempfindlich gegen Bedaquilin. Der Sensitivitäts-Unterschied beläuft sich etwa auf den Faktor 20.000. Bei der Wirkstoff-Entwicklung wird ein Unterschied um den Faktor 1000 als Grenzwert angesehen, ab dem eine Substanz hinsichtlich ihrer Selektivität als vielversprechend gilt. Viele Substanzen, die DNA-Replikation oder die Zellwandsynthese inhibieren (siehe Abbildung), können ihre bakterizide Wirkung nur bei Zellen entfalten, die sich teilen. Bedaquilin hingegen wirkt auf sich teilende und auf ruhende Zellen, die sogenannten Persister.

Nicht perfekt, aber vielleicht etwas besser

Da Tuberkulostatika, unter anderem um Resistenzbildung vorzubeugen, immer kombiniert werden, sollte der ideale Wirkstoff möglichst wenig Interaktionen mit anderen Tuberkulostatika oder, da Tuberkulose häufig als opportunistische Infektion auftritt, mit HIV-Medikamenten aufweisen: Diese Erwartung konnte Bedaquilin nicht ganz erfüllen, da es als Substrat von CYP3A4 mit den Enzyminduktoren Rifampicin und Efavirenz interagiert. Daneben wurden unter Lopinavir/Ritonavir erhöhte Plasmaspiegel von Bedaquilin gemessen. Da primär Ritonavir dafür verantwortlich gemacht wird, ist diese Interaktion auch bei anderen Ritonavir-geboosterten HIV-Protease-Inhibitoren zu erwarten. Um die klinische Relevanz der beschriebenen Interaktionen beurteilen zu können, sind weitere Studien mit Tuberkulostatika und antiretroviralen Mitteln notwendig. Es besteht aber Hoffnung, dass die Wechselwirkungen von Bedaquilin von geringerer Bedeutung sind als die anderer Wirkstoffe gegen Tuberkulose.

Zulassung unter Auflagen

Bedaquilin wurde vergangenes Jahr von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-Tb) in Kombination mit anderen Antituberkulotika beschleunigt zugelassen. Und zwar auf der Basis von nur zwei Phase-II-Studien mit insgesamt 440 Patienten. In der EU hat Bedaquilin eine Zulassung unter Auflagen erhalten („conditional approval“), ebenfalls basierend auf Phase-II-Studien. Als Grund für diese Entscheidung wird – neben dem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis und der überzeugenden Wirksamkeit – angeführt, dass Wirkstoffe gegen multiresistente Tuberkulose dringend benötigt werden. Zudem handelt es sich bei Bedaquilin um ein völlig neues Wirkprinzip, bei dem bisher keine Kreuzresistenzen mit anderen Wirkstoffen aufgetreten sind. Kreuzresistenzen stellen ein großes Problem bei der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose dar.

Der Hersteller ist angehalten, Phase-III-Studien durchzuführen, um weitere Daten zu Benefit und Sicherheit zu generieren, insbesondere Daten zur Anwendung in Kombination mit anderen Tuberkulostatika innerhalb therapeutischer Regime. Außerdem gibt es einen „Risk Management Plan“, der auf der Internetseite der EMA zur Verfügung steht. Die Zulassung wird regelmäßig überprüft.

Die Markteinführung in Deutschland ist für Mitte Mai geplant. Bis dahin ist Bedaquilin weiterhin im Rahmen eines Härtefall-Programms („Compassionate Use“) für austherapierte Patienten verfügbar.

Herz und Leber im Blick behalten

Ein weiteres Argument für die beschleunigte Zulassung war das günstige Sicherheitsprofil. In den Zulassungsstudien unterschieden sich die gemeldeten Nebenwirkungen zwischen Verum- (Standard-Regime + Bedaquilin) und Placebo-Gruppe (Standard-Regime + Placebo) kaum: Vor allem erhöhte Leberwerte und QT-Strecken-Verlängerungen waren aufgetreten. Außerdem gab es bei einer der Studien unter Verum mehr Todesfälle als unter Placebo. Der Beweis dafür, dass diese Todesfälle auf die Einnahme von Bedaquilin zurückzuführen sind, wurde jedoch nicht erbracht. Aber der Hersteller muss weitere Daten zur Sicherheit liefern. Bezüglich der kardialen und hepatischen Toxizität wurden in der Packungsbeilage entsprechende Vorsichtsmaßnahmen und Anwendungsbeschränkungen formuliert (siehe Steckbrief). Aber auch hier sind weitere Daten gefordert.

Mit Bedacht einsetzen

Neben der Vermeidung der Selektion oder Entwicklung resistenter Keime gibt es einen weiteren Grund dafür, dass Tuberkulose immer mit einer Kombination von Medikamenten behandelt werden muss. Tuberkulose-Erreger können in biologisch sehr verschiedenen Populationen vorkommen, zu deren optimaler Bekämpfung je nach pH-Wert und Wachstumsgeschwindigkeit verschiedene Antituberkulotika jeweils am besten geeignet sind. Die Medikamente unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen und Wirkorten (Zytosol, Lysosom etc., siehe Abbildung), so dass die Erreger auf unterschiedlichen Stufen abgetötet oder in ihrer Vermehrung gestoppt werden. In vielen Ländern der Welt wird eine Tuberkulose-Behandlung begonnen ohne das Ergebnis eines Resistenztests zu haben, der dort teuer und zeitaufwendig ist. Daher werden MDR-Tb-Patienten nicht selten mit Wirkstoffen behandelt, gegen die ihre Erreger resistent sind. Fügt man diesem unwirksamen Regime Bedaquilin hinzu, wird de facto eine Monotherapie durchgeführt, bei der sich in kurzer Zeit Resistenzen bilden. Eine weitere Waffe im Kampf gegen MDR-Tb wäre verpulvert. Von daher sehen Experten zwar das große Potenzial der Substanz, mahnen aber auch, sie mit Bedacht einzusetzen. 

Quelle

Fachinformation Sirturo^®, Stand März 2014.

Cohen J. Science 2013: 339 (6116); 130. DOI: 10.1126/science.339.6116.130

Haagsma, AC. et al. Antimicrob Agents Chemother. Mar 2009; 53(3): 1290–1292.

Mageshwaran, L., Alphienes, SX. J Young Pharm. 2013 Dec;5(4):112-115. Epub 2013 Dec 30.

Neues zur Tuberkulose in Deutschland – Welttuberkulosetag 2014 im RKI; Pressemitteilung des Robert Koch-Instituts, www.rki.de.

Resistenz gegen Antibiotika. Therapie einer resistenten und multiresistenten Tuberkulose www.tuberkulose-ratgeber.de/therapie/kombinationstherapie/multiresistente-tuberkulose.

www.who.int/tb/challenges/mdr/tdrfaqs/en/

EPAR summary for the public: Sirturo. www.ema.europa.eu/

Sirturo^® (Bedaquiline) Receives Conditional Approval in the European Union for the Treatment of Multi-Drug Resistant Tuberculosis. www.janssen-emea.com