Hormone in den Wechseljahren

Hitzewallungen und Scheidentrockenheit machen vielen Frauen in den Wechseljahren das Leben schwer. Auch Schlafstörungen, depressive Verstimmung und innere Unruhe, Herzklopfen und Harnwegsbeschwerden belasten den Alltag. Sie beginnen in unterschiedlicher Intensität häufig schon in der Perimenopause und können bis lange nach der Menopause anhalten. Mit einer Hormon(ersatz)therapie (HRT, HT) in einer der zahlreich zur Verfügung stehenden Applikationsformen lassen sich vasomotorische Beschwerden und vaginale Atrophie sehr gut lindern. Sie kann aber auch auf andere Symptome einen günstigen Effekt haben.

Noch immer im Fokus der Frauenheilkunde

Etwa zehn Jahre nach der WHI-Studie (Women‘s Health Initiative), die die bis dahin übliche postmenopausale HRT aus den Angeln hob, steht die Gabe von Hormonen gegen Wechseljahresbeschwerden noch immer im Fokus der Frauenheilkunde, werden die Daten der WHI-Studie neu bewertet und Nachfolgestudien in aktuellen Empfehlungen berücksichtigt. Als Richtschnur gilt derzeit die deutsche S3-Leitlinie „Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause“, deren Gültigkeit bis September 2014 verlängert wurde. Ergänzt wird sie von den Anwendungsempfehlungen für die gynäkologische Praxis, hinter denen nicht nur die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Berufsverband der Frauenärzte stehen, sondern noch sechs weitere Fachgesellschaften. Danach sollte eine HRT nur bei den zugelassenen Indikationen eingesetzt werden, das sind vor allem klimakterische und urogenitale Beschwerden (s. Kasten; am häufigsten wird die HRT zur Therapie der vasomotorischen Symptome eingesetzt). Ebenfalls zugelassen ist die HRT zur Primärprävention der Osteoporose, allerdings nur, wenn ein hohes Frakturrisiko vorliegt und Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegen andere zur Prävention der Osteoporose zugelassene Arzneimittel vorliegen.

Brustkrebsrisiko in der Diskussion

Der größte Vorbehalt gegen eine HRT ist nach wie vor das erhöhte Brustkrebsrisiko. Die Sorge ist nicht völlig unberechtigt, das absolute Risiko eher niedrig: Die kombinierte HRT erhöht die Wahrscheinlichkeit für ein Mammakarzinom nach Anwendungszeiten von drei bis fünf Jahren eindeutig. In der WHI-Studie lag das absolute Risiko unter einer kombinierten HRT (Estrogen plus Gestagen) über fünf Jahre und mehr bei acht zusätzlichen Mammakarzinomen pro 10.000 Frauen/Jahr. Für Deutschland konnten die Daten der WHI-Studie in der MARIE-Studie (Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung) weitestgehend bestätigt werden: In der populationsbezogenen Fall-Kontroll-Studie stieg das relative Risiko für Brustkrebs unter einer kombinierten HRT auf das 1,73-Fache.

Unklar ist, ob auch eine Estrogenmonotherapie die Gefahr erhöht. In der WHI-Studie war die Brustkrebshäufigkeit unter einer Estrogenmonotherapie niedriger als unter Placebo. Dies ist insofern bemerkenswert, als die Risikoreduktion nach Absetzen der Estrogene für mindestens sechs weitere Jahre anhielt und selbst die Mortalität signifikant abnahm. In der MARIE-Studie war allerdings das Risiko unter einer Estrogenmonotherapie leicht erhöht, nämlich um das 1,15-Fache. Auch andere Beobachtungsstudien zeigen eine Risikozunahme.

Übeltäter Gestagen?

Diskutiert wird, dass es vor allem die Gestagene sind, die das Brustkrebsrisiko in die Höhe treiben, möglicherweise auch abhängig von der Hormonmenge. In der WHI-Studie wurde das Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA) in einer Dosis verwendet, die heute als überholt gilt. Unklar ist auch, ob alle oder nur bestimmte Gestagene das Brustkrebsrisiko steigern. Geringere Risiken durch Verwendung von Progesteron oder Dydrogesteron müssen erst noch verifiziert werden. Und es ist völlig offen, ob es einen Unterschied macht, ob das Gestagen sequenziell oder kontinuierlich gegeben wird.

Wie Gestagene das Brustkrebsrisiko erhöhen, wird intensiv untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass sie das Wachstum bis dahin okkulter Mammakarzinome stimulieren, die andernfalls nie auffällig würden. Langzeit-Follow-up-Daten zeigen, dass sich das Risiko für ein Mammakarzinom drei Jahre nach Absetzen der HRT wieder normalisiert.

Klarer Vorteil: weniger kolorektale Karzinome

Eine HRT hat aber auch Einfluss auf die Entwicklung anderer Karzinome: Unter einer Estrogenmonotherapie steigt die Gefahr eines Endometriumkarzinoms deutlich. Die Kombination mit einem Gestagen ist deshalb Pflicht bei allen Frauen, die noch eine Gebärmutter haben. Dann aber wird sogar eine Senkung des Risikos für ein Endometriumkarzinom beobachtet. Im Einzelfall und unter engmaschiger vaginalsonografischer Kontrolle ist eine zusätzliche Gestagengabe „nach Bedarf“ möglich, d.h. in Abhängigkeit von der Endometriumdicke.

Vermutlich lässt sich der Endometriumschutz auch durch ein gestagenhaltiges intrauterines System (IUS) erreichen, das manche Frauen in der Perimenopause zur Kontrazeption nutzen: In einer finnischen Fall-Kontroll-Studie senkte die Kombination eines Levonorgestrel-IUS mit oralem Estradiol ebenfalls das Endometriumkarzinomrisiko. Dagegen stieg das Ovarialkarzinomrisiko unter einer HRT-Langzeittherapie leicht an, nämlich um das 1,1-Fache unter kombinierter HRT und um das 1,28-Fache unter Estrogenmonotherapie.

Günstig ist der Effekt auf das kolorektale Karzinom (KRK), das zu den häufigsten Krebserkrankungen überhaupt gehört. Bereits eine HRT über drei bis fünf Jahre kann das Risiko signifikant senken, so das Ergebnis prospektiver Beobachtungsstudien. Wurde ein KRK während einer HRT diagnostiziert, waren das karzinomspezifische und das Gesamtüberleben verbessert.

Eine Frage des Alters: kardiovaskuläre Risiken

Das kardiovaskuläre Risiko einer HRT hängt entscheidend vom Zeitpunkt des Therapiebeginns ab. Liegt er vor dem 60. Lebensjahr, also bald nach Eintritt in die Wechseljahre, erhöht die HRT das Risiko für eine koronare Herzkrankheit nicht. Vielmehr gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass die Gefahr für einen Herzinfarkt eher sinkt. Um sichere Rückschlüsse auf einen präventiven kardiovaskulären Effekt in dieser Altersgruppe ziehen zu können, war die Zahl der Frauen unter 60 Jahren in der WHI-Studie allerdings zu niedrig.

Anders ist die Situation bei älteren Frauen oder prädisponierten Frauen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, etwa einer Hypertonie. Bei ihnen kann sich das Risiko für Herzinfarkt, ischämischen Schlaganfall, aber auch für venöse Thrombosen, vor allem bei bestehender Thrombophilie, erhöhen. Daher sollte bei ihnen nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eine HRT durchgeführt werden. Auch Frauen mit bereits bestehender koronarer Herzkrankheit profitieren nicht. Ihr kardiovaskuläres Risiko, etwa für einen Reinfarkt, steigt eher an.

Thromboserisiko? Transdermal applizieren!

Venöse und arterielle Thrombosen treten unter einer HRT bei prädisponierten Patienten jeder Altersklasse vermehrt auf. Das bedeutet allerdings nicht, dass eine HRT dann unmöglich ist. Entscheidend ist die Applikationsform. Bei transdermaler Applikation per Pflaster oder Gel lässt sich die Gefahr deutlich senken. So wurde ein Risikoanstieg für venöse Thrombosen nur unter oraler Applikation beobachtet. Um die Wahrscheinlichkeit ischämischer Insulte bei Risikopatienten zu senken, wird eine transdermale Estradiolsubstitution nicht höher als 50 µg/d empfohlen.

Probleme im Urogenitalbereich lokal angehen

Sehr belastend für Frauen im Klimakterium kann die Vaginalatrophie sein. Symptome sind Scheidentrockenheit, Dyspareunie, Juckreiz, Brennen und Schmerzen. Geeignet zur Therapie ist die lokale vaginale Anwendung von Estrogenen. Die lokale Applikation ist ebenso wirksam wie eine systemische Estrogentherapie und dem Placebo (hormonfreie Lokaltherapie) signifikant überlegen.

Zusätzlich lässt sich mit einer vaginalen Estrogenbehandlung eine Prävention rezidivierender Harnwegsinfekte erreichen. Auch urologische Beschwerden wie Polyurie, Dysurie oder Nykturie können gebessert werden. Strittig ist der Nutzen bei Harninkontinenz, denn in hohen Dosen können Estrogene eine Inkontinenz verschlechtern. Liegt eine überaktive Blase (Dranginkontinenz) vor, besteht dagegen eine klare Indikation für eine systemische oder lokale Estrogentherapie. Das Risiko einer endometrialen Proliferation mit niedrig dosiertem vaginal angewendetem Estrogen wird auch bei einer Langzeittherapie als gering eingeschätzt. Eine zusätzliche Gestagentherapie ist daher überflüssig.

HRT schützt nicht vor Haarausfall und Demenz

Sicher nicht indiziert ist eine HRT, um Hirsutismus, Haarausfall oder Seborrhö vorzubeugen, denn dafür gibt es kaum aussagefähige Studien. Besteht jedoch die Indikation für eine HRT aus anderen Gründen (s.o.), sollten bei Frauen mit solchen kutanen Androgenisierungserscheinungen eher Kombinationspräparate mit einem antiandrogenen Gestagen eingesetzt werden.

Gleichfalls nicht empfehlenswert ist die HRT zur Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen. Sie hat nachweislich keinen Einfluss auf die Symptome bei Alzheimer-Demenz; bei Frauen jenseits des 65. Lebensjahrs erhöhte eine kombinierte kontinuierliche HRT das Demenzrisiko sogar.

HRT ausschleichend beenden

Eine HRT ist keine lebenslange Therapie. Mindestens einmal jährlich sollte geprüft werden, ob die Indikation überhaupt noch besteht. Eine generelle Begrenzung der Dauer gibt es aber nicht. Wird das Absetzen der Hormongabe in Erwägung gezogen, wäre ein abruptes Ende der falsche Weg. Empfohlen wird vielmehr ein Ausschleichen mit allmählicher Verringerung der Dosis bzw. Verlängerung des Einnahmeintervalls über zwei bis drei Monate.

Fazit zur HRT-Problematik: individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Das Fazit der Experten, das sehr sorgfältig und vorsichtig formuliert ist, setzt auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, gemeinsam mit der Patientin und unter Darstellung der wichtigsten Risiken, nämlich Brustkrebs, Thrombosen und Schlaganfälle. Nach aktueller Datenlage überwiegt der Nutzen einer indizierten HRT, die frühzeitig beginnt und langjährige Estrogendefizite vermeidet, meistens die Risiken, sofern keine speziellen Risikofaktoren oder Vorerkrankungen vorliegen. Die Patientin sollte möglichst verständlich aufgeklärt werden; bei den Risiken – sie liegen bei Frauen ohne besondere Prädisposition bei 1 bis 3 Promille/Jahr – sollten keine Prozentzahlen, sondern nur absolute Zahlen genannt werden.

Besserung durch Verhaltensänderung: weniger Nicotin – mehr Sport

Durchaus gut begründen lassen sich bei Beschwerden in den Wechseljahren ganzheitliche Therapieansätze. Denn Art, Häufigkeit und Dauer der Symptome variieren kulturspezifisch, ihre Ausprägung korreliert nicht mit dem Hormonspiegel. Empfehlenswert sind Nicotinverzicht und effektives Stressmanagement, denn wer raucht oder unter Stress leidet, schwitzt häufiger. Auch heiße Speisen, Alkohol, Kaffee und überhitzte Räume sind vermeidbare Auslöser von Hitzewallungen. Regelmäßige körperliche Aktivität senkt auch Depressionen, Reizbarkeit, Sexualstörungen und Kopfschmerzen. Ob übergewichtige Frauen mehr Probleme im Klimakterium haben, ist nicht belegt. Mit Blick auf die Gesundheit sollte aber generell Normalgewicht angestrebt werden.

Dass Nahrungsergänzungsmittel mit Omega-3-Fettsäuren einen günstigen Effekt bezüglich Hitzewallungen, aber auch Depressionen von Frauen in der Peri- und Postmenopause haben können, zeigten Pilotstudien.

Rationale Phytotherapie: auf der Suche nach Evidenz

Generell empfiehlt die S3-Leitlinie „Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause“ keine Phytotherapie, weil es keine sicheren Belege für deren Wirksamkeit gibt und Langzeitdaten – insbesondere auch zur Unbedenklichkeit – fehlen. Häufig verwendet werden Extrakte aus dem Wurzelstock der Traubensilberkerze. Verschiedene Reviews mit unterschiedlichen Studien und Extrakten, die nur selten vergleichbar sind, kommen hier zu unterschiedlichen Evidenzen. Für vertretbar hält Dr. Cornelia von Hagens, Ambulanz für Naturheilkunde und integrative Medizin an der Universitätsfrauenklinik Heidelberg, Therapieversuche mit zugelassenen Arzneimitteln unter ärztlicher Überwachung. Für Frauen mit vorwiegend depressiver Symptomatik und ohne sonstige medikamentöse Therapie gelten Johanniskrautextrakte als gute Wahl.

Für einen Extrakt aus Rhapontikrhabarber konnte in einer prospektiven randomisierten und placebokontrollierten Studie wie auch in Beobachtungsstudien zur Langzeitanwendung eine signifikante Wirksamkeit bei klimakterischen Beschwerden, Angst und Depression gezeigt werden. Während des Beobachtungszeitraums von bis zu 96 Wochen kam es nicht zu Nebenwirkungen oder Veränderungen von Sicherheitsparametern.

Hinweise auf einen günstigen Effekt gibt es auch für einen standardisierten Hopfenextrakt, der im Cross-over-Design im Vergleich zu Placebo getestet wurde. Waren die Wirkungen zunächst vergleichbar, kam es nach dem Wechsel vom Placebo zum Verum zu einer weiteren Verbesserung. Einen Versuch wert ist laut von Hagens auch Salbeitee, der im Gegensatz zu alkoholischen Salbeiextrakten kein (toxisches) Thujon enthält. Er wird ohnehin traditionell bei vermehrter Schweißsekretion verwendet.

Quellen

S3 Leitlinie Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause; www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-062.html.

Anwendungsempfehlungen für die gynäkologische Praxis zur Hormonsubstitution im Klimakterium und in der Postmenopause. Frauenarzt 2012;51(10): 916-919.

Lattrich C, Schüler S, Ortmann O. Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause und Malignomrisiko. Gynäkologe 2013; 46: 155-159.

von Hagens C. Behandlung klimakterischer Beschwerden mit Komplementärmedizin. Gynäkologe 2013; 46: 176-182.