Aus den Ländern

Defekturarzneimittel

Pharmazieräte einigen sich über Eckpunkte zur Umsetzung der Apothekenbetriebsordnung

ERFURT | Zur Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands (APD) am 13. bis 16. Oktober in Erfurt kamen knapp 100 ehrenamtliche Pharmazieräte und Amtsapotheker aus ganz Deutschland sowie Vertreter der zuständigen Ministerien und der Standesvertretungen. Im Mittelpunkt des Programms stand erneut die Apothekenbetriebsordnung, diesmal mit dem Schwerpunkt: Prüfung von Defekturarzneimitteln.

Um eine einheitliche Apothekenüberwachung in allen Bundesländern zu gewährleisten, haben sich Pharmazieräte und Amtsapotheker zur Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands (APD) zusammengeschlossen. Auf der jährlich stattfindenden, 2¹/₂-tägigen Arbeitstagung diskutieren sie gemeinsam mit Experten aus dem Bundesministerium für Gesundheit (BMG), der Arbeitsgruppe Arzneimittel-, Apotheken-, Transfusions- und Betäubungsmittelwesen (AATB) und Vertretern der Standesorganisationen aktuelle fachliche und rechtliche Fragen mit dem Ziel, einheitliche Antworten zu finden. Die Ergebnisse werden dann in Form von Resolutionen und Sachverständigengutachten veröffentlicht.

Diesmal stand die Prüfung von Defekturarzneimitteln im Mittelpunkt der Jahrestagung. Als Ergebnis der intensiven Diskussion wurden Eckpunkte erarbeitet und einstimmig als Resolution verabschiedet (s. Textkasten).

Resolution

Die Herstellung von Rezeptur- und Defekturarzneimitteln ist ein wesentlicher und unverzichtbarer Bestandteil der apothekerlichen Tätigkeit und muss in jeder Apotheke möglich sein. Dazu hat die Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands (APD) am 16.10.2013 in Erfurt anlässlich ihrer Jahrestagung folgende Resolution einstimmig verabschiedet:

Eckpunkte der APD zur einheitlichen Umsetzung und Überwachung der neuen ApBetrO in allen Bundesländern

§ 1 a Abs. 9 ApBetrO Zwischenprodukte (und Bulkware)

Bei der Arzneimittelherstellung in der Apotheke entstehende Zwischenprodukte (u. Bulkware) wie z.B. Stammlösungen oder Wirkstoffkonzentrate, die später als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Rezeptur- oder Defekturarzneimitteln dienen, sind nach § 1a Abs. 9 ApBetrO als Defekturarzneimittel zu behandeln mit entsprechender Prüfung nach Risikomanagement. Ein Splitten der Defektur in mehrere zeitlich getrennte Herstellungsschritte darf nicht zu einer Umgehung der Prüfpflicht von in Apotheken hergestellten Arzneimitteln führen.

§ 11 ApBetrO Verwendung von Kosmetika und Medizinprodukten als Ausgangsstoffe zur Arzneimittelherstellung

Die Qualität von Kosmetika und Medizinprodukten als Ausgangsstoffe ist durch Prüfzertifikate nach § 6 Abs. 3 ApBetrO zu belegen, die Identität ist nach § 11 Abs. 2 ApBetrO festzustellen. Damit können nur Kosmetika und Medizinprodukte als Ausgangsstoffe verwendet werden, für die der Hersteller ein valides Prüfzertifikat und eine Methode zur Bestätigung der Identität zur Verfügung stellt. Andernfalls ist eine Verwendung als Ausgangsstoff zur Arzneimittelherstellung nicht möglich. Viele Hersteller stellen inzwischen chargenbezogene Analysenprotokolle mit der Freigabe durch eine sachkundige Person und Vorschriften zur Identitätsprüfung zur Verfügung (s. jeweilige Homepage).

§ 4 in Verbindung mit §§ 6 und 11 ApBetrO Verwendung eines Nah-Infrarot-Spektrometers (NIR) zur Identitätsprüfung

Bei NIR handelt es sich um eine Prüfmethode des Arzneibuches. Die Qualität der Prüfung ist von der hinterlegten Datenbank abhängig. Die APD sieht die Verwendung von NIR-Geräten bei gesicherter Validierung der dazu verwendeten Datenbanken als eine von mehreren möglichen Methoden zur Identitätsprüfung an.

§ 8 ApBetrO Herstellung von Methadon-HCl-Stammlösung als Defekturarzneimittel zur Substitutionstherapie

Für die Herstellung einer Methadon-HCl-Lösung in der Apotheke ist ein gesichertes Herstellungsverfahren mit Vier-Augen-Prinzip bei der Einwaage erforderlich. Die Prüfung der gebrauchsfertigen Stammlösung nach § 8 Abs. 3 u. 4 ApBetrO kann nach einer der im DAC Anlage J beschriebenen Methoden durchgeführt werden, z.B. nach der unter Nr. 1 aufgeführten Methode („DC-Vergleich“). Eine externe Qualitätsüberprüfung nach § 2a Abs. 2 ApBetrO ist im Rahmen des QMS einmal jährlich notwendig (z.B. Teilnahme an einem Ringversuch, Hygienemonitoring etc.).

§ 8 Prüfung von Defekturarzneimitteln nach Risikomanagement

Grundsatz:

Die Herstellung und Prüfung von Defekturarzneimitteln nach § 8 ApBetrO ist in jeder Apotheke möglich und soll in jeder Apotheke durchgeführt werden können.

Bei der Herstellung von Defekturarzneimitteln in der Apotheke ist eine nachvollziehbare Prüfung der Qualität des hergestellten Endproduktes vor dem Inverkehrbringen unerlässlich. Eine ausschließlich organoleptische Prüfung, wie bei Rezepturarzneimitteln möglich, ist nicht ausreichend (siehe Arzneibuch Ph.Eur. 7.7; PIC/S Guide (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme); Europarat-Resolution CM/ResAP(2011)1; ApBetrO § 8).

Die Auswahl der Prüfmethode und das Ausmaß der Prüftätigkeit sind abhängig vom Risikopotenzial des hergestellten Arzneimittels. Dazu ist in der Apotheke ein Risikomanagement erforderlich, bei dem der Apothekenleiter die in seiner Apotheke hergestellten Defekturarzneimittel in eine von vier Risiko-Klassen einstuft und dann entsprechende Prüfmethoden auswählt.

Die Einstufung in die jeweilige Risiko-Klasse soll auf dem möglichen Gefährdungspotenzial bzgl. der Arzneimittelsicherheit nach folgenden Kriterien basieren:

1. Beurteilung der Arzneimittelsicherheit hinsichtlich der Dosierung, des toxikologischen Potenzials, der therapeutischen Breite und der Wirkstärke,

2. Applikationsart und Darreichungsform,

3. Sicherheit des Herstellungsprozesses,

4. Chargengröße und Häufigkeit der Herstellung.

Auf der Basis dieser Risikobeurteilung legt jeder Apothekenleiter individuell und eigenverantwortlich aufgrund seines pharmazeutischen Sachverstandes Art und Umfang der analytischen Prüfungen anhand eines Stufenmodells fest. Die nach § 8 ApBetrO vorgeschriebene analytische Prüfung bedeutet nicht zwingend eine Gehaltsbestimmung, die aber im Einzelfall erforderlich sein kann.

Bei den vorgeschlagenen Prüfmethoden handelt es sich um mögliche Beispiele.

Niedriges Risiko:

Es sind keine Risikokriterien erfüllt und das Risikopotenzial für den Patienten ist sehr niedrig (z.B. Teemischungen mit schwach wirksamen Bestandteilen, äußerlich anzuwendende AM-Formen mit schwach wirksamen Arzneistoffen).

Prüfungen: Einfache sensorische Prüfungen wie z.B. Sichtkontrollen auf Gleichförmigkeit oder charakteristische Merkmale; Ausstreichtest auf Glasplatte; Partikelgrößenbestimmung; pH-Wert-Messung; Brechungsindex.

Mittleres Risiko:

Es ist eines der obigen Risikokriterien vorhanden bzw. die eigene Beurteilung ergibt die Notwendigkeit für weitergehende Prüfungen. Es kann ein Risikopotenzial für den Patienten bestehen.

Beispiele: äußerlich anzuwendende AM-Formen wie Salben, Cremes, Lotionen, Gele mit mittelstark wirksamen Arzneistoffen (z.B. Glucocorticoide, Klasse 2 und 3).

Prüfungen: Einfache Methoden zur Qualitätskontrolle wie z.B. pH-Wert-Messung, Dichtebestimmung, Tropfenvolumen bzw. ‑gewicht (Normaltropfenzähler), Brechungsindex, Mikroskopie (Dispersität), Partikelgrößenbestimmung, Ausstreichtest auf spezieller Glasplatte, Penetrometrie (Konsistenz), Trockenrückstand, Extensometrie, Ausölen und/oder Wasseraustritt nach Zentrifugation.

Sofern sich die Sollwerte dieser Prüfungen nicht in der Literatur finden, können produktspezifische Toleranzgrenzwerte in der Apotheke erarbeitet werden.

Hohes Risiko:

Es sind mehrere Risikokriterien vorhanden. Es besteht ein signifikantes Risikopotenzial.

Beispiele: Oral anzuwendende Arzneiformen wie Tropfen, Kapseln; Ovula; Suppositorien; Augentropfen; Spülungen.

Prüfungen: z.B. obengenannte Prüfungen sowie zusätzlich halbquantitative und quantitative analytische Methoden wie z.B. Farb- und Trübungsvergleiche, Abschätzen der Fleckengröße auf DC (halbquantitative Bestimmung siehe Methadon-HCl); Gleichförmigkeit des Gewichts (Wägetest).

Sehr hohes Risiko:

Es sind alle Risikofaktoren vorhanden. Es besteht ein erhebliches Risikopotenzial. Beispiele: Parenteralia, Zytostatika

Die Anforderungen von § 35 ApBetrO sind einzuhalten.

Prüfungen: „Parametrische Freigabe“ auf Basis der erfolgreichen Prozessvalidierung und Prozessmonitoring durch monatliche Prüfung auf Partikel und Keime (Raum, Personal), monatliches Herstellen eines Dummys. Prüfung jeder Charge auf Gehalt und Sterilität.

Grundsätzlich gilt:

Die jährliche Teilnahme an einem Ringversuch hinsichtlich der hergestellten Darreichungsform und ggf. Überprüfung der Hygienebedingungen wird dringend empfohlen (siehe QMS § 2a Nr. 2 ApBetrO).

Mögliche Vorgehensweise in der Apotheke:

1. Auflistung und Einstufung der hergestellten Defekturarzneimittel in das risikobasierte Stufenmodell.

2. Auswahl einer oder mehrerer geeigneter Prüfmethoden („Was ist reproduzierbar messbar?“) und Bestimmung der zu messenden Parameter als Sollwerte. Anm.: Die geeignete Prüfmethode muss u.U. durch Ausprobieren ermittelt werden. Aufgrund der möglichen Einzigartigkeit des einzelnen Defektur-Arzneimittels kann vielfach nicht auf Sollwerte aus der Literatur zurückgegriffen werden.

3. Erstellen der Prüfvorschrift mit der Prüfmethode und den Sollwerten und – nach Herstellung – des Prüfprotokolls mit den Istwerten (am besten Herstellungsanweisung, Prüfanweisung und Herstellungs-, Prüfprotokoll in je einem Blatt zusammenfassen). Kontrolle der Reproduzierbarkeit.

4. Einmal jährlich Teilnahme an einer externen Qualitätsüberprüfung.

5. Der Apothekenleiter ist für die ordnungsgemäße Qualität des Defekturarzneimittels verantwortlich.

Den Heilberuf Apotheker weiterentwickeln

Der Vorsitzende der APD, Christian Bauer, betonte in seinem Eröffnungsstatement, dass die Zukunft der Apotheke mit der pharmazeutischen Leistung entschieden werde. Der Heilberuf Apotheker müsse mit neuen pharmazeutischen Aufgaben weiterentwickelt werden. Mehr Pharmazie wagen bedeute mehr Heilberuf. Grußworte sprachen Ministerialdirigent Dieter Berkholz vom Thüringer Ministerium für Soziales, Familie und Gesundheit und der Präsident der Landesapothekerkammer Thüringen, Ronald Schreiber. Ministerialrätin Dr. Dagmar Krüger berichtete über Neuigkeiten aus dem Bundesgesundheitsministerium.

Von Barrierefreiheit bis Botendienst

Der größte Teil der Tagung war der ApBetrO gewidmet. Die derzeitige Vorsitzende der AATB, Ministerialrätin Sigrid Meierkord, Ministerium für Arbeit und Sozialordnung, Familie, Frauen und Senioren Baden-Württemberg, berichtete über aktuelle Beschlüsse aus dieser Arbeitsgruppe. Da die einheitliche Umsetzung der ApBetrO auch Wunsch der AATB sei, hat eine Projektgruppe ein Eckpunktepapier erarbeitet. Der Leiter dieser Projektgruppe, Ministerialrat Gert Bernscher, Bayerisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege, referierte über spezielle Fragen des Eckpunktepapiers. So müssen bei nicht vorhandener Barrierefreiheit nachweislich alle möglichen Anstrengungen unternommen werden, um dieses Ziel zu erreichen (z.B. Gutachten Bauamt, Gemeinde; Kostenvoranschlag Architekt, Baufirma). Denkmalschutz sei kein Hinderungsgrund. Bei einer Neueröffnung sei die Barrierefreiheit Pflicht und Voraussetzung zur Erteilung einer Betriebserlaubnis.

Der Vorrang der Arzneimittelversorgung ist ein Schwerpunkt der ApBetrO. Die Apotheke dürfe nicht den Eindruck eines Drogeriemarktes erwecken, so Bernscher. Dazu sei es z.B. erforderlich, dass der HV-Tisch direkt vom Eingang aus sichtbar und erreichbar ist (ohne „Patientenführung“). Ebenso gelte die Beratungspflicht nach § 20 ApBetrO auch für freiverkäufliche Arzneimittel. Die Beratung müsse auch bei einer separaten Kasse direkt am Eingang sichergestellt sein. Eine Anlieferung von Arzneimitteln außerhalb der Öffnungszeiten in eine Außenbox o.ä. sei möglich, wenn die Einhaltung der Lagertemperatur und der Schutz vor fremdem Zugriff gewährleistet sind. Der Botendienst im Einzelfall sei Bestandteil der Präsenzapotheke und müsse durch pharmazeutisches Personal erfolgen, sofern nicht vorher eine Beratung des Patienten in der Apotheke stattgefunden hat. Die Beratungspflicht nach § 20 ApBetrO sei keine Holschuld, sondern eine Verpflichtung der Apotheke. Davon gebe es auch im Bereich des Versendens von Arzneimitteln keine Ausnahme (s. § 17 Abs. 2a Nr. 7 ApBetrO).

Dokumentation der Rezeptur

Qualität braucht als Nachweis die Dokumentation. Aber die Dokumentation allein bringt noch keine Qualität, und eine ausufernde Dokumentation ist nicht erforderlich. Zur notwendigen Dokumentation für die §§ 7 und 8 ApBetrO referierte Pharmazierat Dr. Wolfgang Kircher, Peißenberg. Bei den Herstellungsanweisungen für Rezepturarzneimittel kann auf standardisierte Herstellungsanweisungen verwiesen werden (im QMS festzulegen). Es sei nicht für jede Rezeptur eine eigene Herstellungsanweisung erforderlich. Bei ausschließlich durch unverändertes Abfüllen hergestellten Rezepturarzneimitteln (z.B. 20 g Glaubersalz) reiche eine vereinfachte Dokumentation ohne Patientenname mit einer Bezug nehmenden Herstellnummer aus (z.B. in einer Tabelle). Bei der Verwendung von Kosmetika und Medizinprodukten zur Herstellung von Rezepturarzneimitteln sei ein Prüfprotokoll für Ausgangsstoffe nach § 11 ApBetrO erforderlich. Ebenso seien defekturmäßig hergestellte Zwischenprodukte als Defekturarzneimittel nach § 8 ApBetrO zu behandeln (siehe Resolution).

Geeignete Prüfmethoden

Ein Hauptthema der Tagung war die Prüfung von Rezeptur- und Defekturarzneimitteln. Dazu referierte Prof. Dr. Rolf Daniels, Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie an der Universität Tübingen. Während bei einem Rezepturarzneimittel von einer analytischen Prüfung abgesehen werden könne, sofern die Qualität des hergestellten Arzneimittels durch Herstellungsverfahren, organoleptische Prüfung und Inprozesskontrollen gewährleistet ist (§ 7 Abs. 2 ApBetrO), seien bei Defekturarzneimitteln Prüfvorschrift und Prüfprotokoll mit analytischer Prüfung ein Muss. Allerdings bedeute eine analytische Prüfung nicht zwingend eine Gehaltsbestimmung. Beispiele für mögliche analytische Prüfungen können ph-Wert, Brechungsindex, Dichte, Trockenrückstand, Penetrometrie, Extensometrie Partikelgrößenbestimmung mit Mikroskop, Grindometrie; Wasser- oder Ölaustritt nach Zentrifugation von Cremes oder Salben, halbquantitative Bestimmung mittels DC oder Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse sein.

Vor der Herstellung hat der Apothekenleiter alle Defekturarzneimittel aufgrund seines pharmazeutischen Sachverstandes nach einem Risikomanagement zu bewerten und anschließend geeignete analytische Prüfmethoden auszuwählen (bzw. auszuprobieren). Diese Einteilung kann von Apotheke zu Apotheke unterschiedlich sein!

Risikobasiertes Stufenmodell

Ein erklärtes Ziel der APD ist es, die Herstellung von qualitätsgesicherten Defekturarzneimitteln in jeder Apotheke zu ermöglichen. Dazu hat die APD ein risikobasiertes Stufenmodell mit Beispielen erarbeitet (siehe Resolution).

Weitere Referate und Vorträge von Dr. Andreas Kiefer, Präsident der Bundesapothekerkammer, Lutz Tisch, ABDA-Geschäftsführer für Apotheken-, Arzneimittel- und Berufsrecht, und Prof. Dr. Oliver Werz, Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der Universität Jena, sowie ein attraktives Rahmenprogramm rundeten die Tagung ab.

Die Tagung wurde wie jedes Jahr ausgezeichnet vorbereitet von Dr. Winfried-G. Berger; die finanziellen Belange der Tagung und der APD verwaltete wie immer umsichtig und zuverlässig der Schatzmeister Dr. Walter Taeschner.

Bild 176440: D482013_adl_raete — **Vorstand der APD** (v.l.): Dr. Wolfgang Kircher, Dr. Walter Taeschner, Christian Bauer, Dr. Ute Stapel, Dr. Winfried-G. Berger.

Ein herzliches Dankeschön für die Durchführung der Tagung an die Vorstandsmitglieder Dr. Ute Stapel, Dr. Winfried-G. Berger, Dr. Wolfgang Kircher und Dr. Walter Taeschner. Herzlichen Dank für die freundliche Unterstützung an die ABDA, Landesapothekerkammer Thüringen, Govi-Verlag, Alliance Healthcare, Sanacorp, VSA und Wepa.

Christian Bauer, Vorsitzender der APD, ch-bauer@t-online.de