Neue Ergebnisse zu den Inhaltsstoffen gängiger Venenpharmaka

Quercetin-3-O-glukuronid hemmt die biochemische Kooperation der Thrombozyten und Granulozyten bei der Synthese von PAF und LTB4 stark und kann so einer Aktivierung von Thrombozyten und Leukozyten bei unphysiologisch verlängerten Passagezeiten (z. B. bei langem Stehen oder Sitzen) durch das venöse Gefäßsystem vorbeugen. Im Zusammenhang mit der in Abb. 2 deutlich gemachten hämostaseologischen Rolle der Perizyten liegt nun auch sehr nahe, dass Quercetin-3-O-glukuronid eine wichtige vorbeugende Rolle im Hinblick auf Fibringerinnsel und Thromben spielen kann.

Diese physiologischen bzw. pharmakologischen Untersuchungen zu den Inhaltsstoffen des roten Weinlaubes konnten auch im klinischen Einsatz bestätigt werden. So ließ sich in zwei kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt mehr als 500 Patienten eine signifikante Verbesserung der Symptomatik in verschiedenen Stadien der chronisch venösen Insuffizienz befindlicher Patienten nach Behandlung mit Roten-Weinlaub-Extrakten nachweisen [19 – 22].

Künftige pharmakologische Anwendungsgebiete für Quercetin-3-O-glukuronid und verwandte Verbindungen gehen möglicherweise noch weit über den hier abgehandelten phlebologischen Sektor hinaus, denn es konnte bereits gezeigt werden, dass der Wirkstoff auch eine beeindruckende Präservation explantierter Herzen sicherstellt, wenn er den entsprechenden Perfusionslösungen zugesetzt wird [23]. Ähnlich strukturierte Flavonoide wurden zudem in den USA schon erfolgreich im Rahmen der Sepsisbekämpfung, also einer im gesamten Kreislaufsystem ablaufenden, lebensbedrohlichen Entzündungsreaktion, eingesetzt [24]. In beiden Einsatzgebieten hängt die Wirksamkeit, analog zu der bei chronisch venöser Insuffizienz, entscheidend von der Perfundierbarkeit der Mikrozirkulationssysteme ab, insbesondere von der Perfundierbarkeit darin befindlicher Venulen. Letztere thrombosieren nachgewiesenermaßen besonders leicht und kündigen dadurch schon frühzeitig gravierende Organausfälle bzw. Abstoßungsreaktionen an [25 – 27].

Mikronisierte Flavonoid-Fraktion (Daflon^® bzw. MPFF)

Grundlagenwissenschaftlich breit untersucht wurde auch ein weiteres Flavonoid-Präparat: ein mikronisierte, also bis auf Mikropartikel fein gemahlene Flavonoid-Fraktion (MPFF bzw. Daflon^®). Es fehlen jedoch Untersuchungen zu der im Beitrag auf S. 34 beschriebenen und erst in den letzten Jahren erkannten zentralen Rolle der Venulen und ihrer konstitutiven Zellen im Rahmen von Ödementstehung, Thrombose und Entzündung. Jedoch wurde in experimentellen Untersuchungen schon auf die durch dieses Präparat erzielte Hemmung der Thrombozyten und Leukozyten hingewiesen und auch eine unter seiner Einwirkung erzielte, verbesserte Lymphdrainage deutlich gemacht [28, 29]. Die klinische Effizienz der mikronisierten Flavonoid-Fraktion wurde in vielen kleineren Studien [30 – 32] und in einer großen, in 23 Ländern durchgeführten Untersuchung an 5000 Patienten [33, 34] überzeugend belegt. Da MPFF antiinflammatorische Wirkungen entfaltet, wurde auch vorgeschlagen, das Medikament zur Behandlung von insuffizienten Venenklappen einzusetzen [35]. Hierzu gibt es allerdings noch keine verlässlichen Anwendungsdaten. Ein Präparat auf der Basis der mikronisierten Flavonoid-Fraktion ist in Deutschland derzeit als Arzneimittel jedoch nicht zugelassen.

Hydroxyethylierte Flavonoidgemische

ß-Hydroxyethylrutoside sind weitere Flavonoide, die bei Veneninsuffizienz erfolgreich angewendet werden. Allerdings werden nur ca. 10 % der oral aufgenommenen Verbindungen aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die terminale Plasma-Halbwertszeit wird mit 10 bis 25 Stunden angegeben. Rutoside und Hydroxyethylrutoside/Oxerutin werden hepatisch metabolisiert und treten in den enterohepatischen Kreislauf ein. Diese Wirkstoffe können lokal oder systemisch verabreicht werden [36], und es wurde gezeigt, dass mit ihrer oralen Verabreichung Beinödeme reduziert und eine verbesserte Hämodynamik im Venensystem erzielt werden können [37 – 39]. Metaanalysen randomisierter Studien zeigten zwar, dass auch schon die Placebos bei etwa 30% der Patienten eine deutliche Reduktion der oben genannten unspezifischen Symptome der CVI erzielten, jedoch überwogen die spezifischen Effekte nach Einnahme der Rutosidverbindungen deutlich [40]. Eine Studie verglich die Wirkung von mikronisierter Flavonoid-Fraktion und Venoruton^® und zeigte, dass MPFF signifikante mikroangiopathische und klinische Vorteile erzielt [41]. Die Rutosidverbindungen sollen auch die Bildung von Krampfadern während der Schwangerschaft mildern [42].

Andere venoaktive Extrakte pflanzlicher Herkunft

Publikationen in hochwertig referierten Fachzeitschriften zur Aufklärung des Wirkungsmechanismus oder zur Resorption, Bioverfügbarkeit und zum Metabolismus beim Menschen sind im Hinblick auf die folgenden Substanzen nicht vorhanden. Das α-Benzopyron Cumarin wurde allein oder in Kombination mit anderen Präparaten mit Erfolg für die Behandlung von Lymphödemen eingesetzt, doch das bekannt gewordene Risiko von Hepatotoxizität und Carcinogenität [43] hat mittlerweile seinen Einsatz stark zurückgedrängt. Klinische Studien zum Einsatz von Triterpenglykosiden (Aescin bzw. Escin) als proklamierte Hauptwirkstoffkomponente von Rosskastanienextrakt-Präparaten (Venostasin^®) wurden zwar durchgeführt [44] und die Evidenzen der Befunde deuten auch darauf hin, dass es sich um wirkungsvolle und nebenwirkungsarme Mittel zur Behandlung von CVI handelt. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass es verschiedene Einwände gegen diese Untersuchungen gibt und es mehr randomisierte, kontrollierte Studien geben muss, um die Wirksamkeit von Rosskastanien-Präparaten zweifelsfrei zu belegen [45]. Analoges gilt für die Anwendung von selbst bereiteten Tees mit Ruscus- oder käuflichen Ginkgo-biloba-Extrakten).

Neben den genannten Präparaten gibt es viele weitere, die die für die vorliegende Abhandlung festgesetzten Zitationskriterien nicht erfüllen. Es sei in diesem Zusammenhang auch darauf hingewiesen, dass ein Cochrane Review 44 randomisierte Studien mit derartigen Präparaten beleuchtet, bei denen keine klinisch gesicherte Wirkung nachweisbar war [46].

Vollsynthetische venoaktive Präparate

Calciumdobesilat (in Italien und der Schweiz in Doxium^®) vermindert die kapilläre Permeabilität und die Blutviskosität und hemmt die Thrombozytenaggregation. Nach oraler Einnahme werden maximale Plasmakonzentrationen nach sechs Stunden gemessen. Die Substanz wird kaum metabolisiert und zu 90 % im Urin ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt fünf Stunden.

In einer Schweizer Studie erhielten 225 Personen mit einer chronischen venösen Insuffizienz Grad I und II für vier Wochen doppelblind Calciumdobesilat (dreimal täglich 500 mg) oder Placebo. In einer Per-protocol-Analyse nahmen Knöchel- und Wadenumfang signifikant stärker ab. Auch die subjektiven Beschwerden der Patienten wurden stärker gebessert [47]. Jedoch berichtet eine Studie an 509 entweder auf Placebo oder Calciumdobesilat randomisierten Patienten, dass keine statistisch relevanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen nachweisbar waren [48]. Außerdem wurden in betreffenden Studien auch Hautreaktionen, Fieber und Gelenkschmerzen beobachtet. Schwerer wiegen Agranulozytosen, die (selten) unter Behandlung mit Calciumdobesilat auftreten können.

Naftazon (in der Schweiz und Belgien in Mediaven^®) wurde nur in einer älteren und auf der Grundlage schlecht objektivierbarer Kriterien ausgewerteten klinischen Studie untersucht [49].

Pharmakotherapie bei chronisch venösen Geschwüren

Das bei Patienten mit chronisch venösen Ulcera (CEAP C5-C6, siehe Tabelle oben) meist untersuchte Medikament ist die mikronisierte Flavonoid-Fraktion (MPFF) [14]. Eine entsprechende Metaanalyse fasst die Ergebnisse von fünf randomisierten klinischen Studien mit insgesamt 723 Patienten zusammen [50]. Die zusätzliche Behandlung mit MPFF erhöhte den Heilerfolg um 32 %, und die gemittelte Heildauer reduzierte sich von 21 Wochen in der Placebogruppe auf 16 Wochen bei den mit MPFF behandelten Patienten. Klinische Studien mit Oxerutinen oder Escin konnten jedoch keine überzeugende Heilwirkung bei venösen Geschwüren nachweisen [51, 52]. Entsprechende Studienergebnisse mit Rotem-Weinlaub-Extrakt liegen bisher nicht vor.

Bei venösen Beingeschwüren kam auch eine Reihe anderer Medikamente zum Einsatz, die nicht unter die eigentlichen Venentherapeutika fallen. Hierzu gehört Pentoxifyllin (Förderung von Fibrinolyse und Hemmung der Leukozytenaktivierung), Ergotamin (selektive Erhöhung des Venentonus), Prostaglandinpräparate (Dilatation von Arteriolen und Förderung der mikrovaskulären Durchblutung bzw. Hemmung der Thrombozyten), Stanozalol (Lyse von Fibrinmanschetten) und Acetylsalicylsäure (ASS; Thrombozytenhemmung). Pentoxifyllin wird gut vertragen, und ein vor kurzem erschienener systematischer Cochrane Review schätzt das Medikament als förderliches Adiuvans zur Kompressionstherapie ein [53].

Acetylsalicylsäure erscheint aufgrund der beleuchteten Einblicke in die Beteiligung von Thrombozyten an entzündlichen Prozessen als zweckmäßiges Adiuvans. Tatsächlich gibt es dafür auch aktuelle Belege [54]. Aus grundlagenwissenschaftlicher Sicht wäre besonders eine Low-dose-Applikation (ca. 30 mg/d) empfehlenswert, weil dabei die vorteilhafte Prostacyclin-Synthese des Endothels erhalten bliebe.

Diskussion

Die Beurteilung von Venenmitteln stößt auf einige prinzipielle Schwierigkeiten, die dazu beitragen, dass die Dokumentation von Therapieerfolgen von vornherein erschwert ist [19]. So sind bestimmte Symptome der Erkrankung wie Schmerz oder Ödembildung nur schwer zu objektivieren, bei der Messung von Flüssigkeitsansammlung in den Beinen kommt hinzu, dass eigentlich zwischen hydrostatisch und/oder entzündlich verursachter Ödembildung unterschieden werden müsste (was mit den üblichen, rein physikalischen Messmethoden aber schwerlich abgrenzbar ist). Weitere Handicaps der meist aus der Phytotherapie übernommenen Medikamente sind auch die unbefriedigende Analyse der Wirkstoffzusammensetzung der Präparate und der Mangel an genaueren Kenntnissen über deren Stoffwechselwege im menschlichen Körper. Entsprechende Studien sind kaum an Patienten durchzuführen, und ein eventueller Ausweg über reproduzierbare Tierversuche ist schon vom Ansatz her nicht möglich, da kein anerkanntes Tiermodell für CVI existiert. Außerdem basiert der Einsatz vieler seit Jahrzehnten proklamierten Venentherapeutika immer noch auf sehr alten klinischen Untersuchungen, die längst nicht mehr die Anforderungen heutiger Standards erfüllen.

Deshalb verwundert die große Heterogenität der Studienresultate nicht, die sich insgesamt feststellen lässt. Es fällt bei aktueller Beurteilung aber vor allem auf, dass der Einsatz von Venenmitteln noch kaum von den heute bekannten pathogenetischen Targets ausgeht (siehe die Ausführungen im vorangestellten Artikel). Vielfach stehen immer noch ausschließlich physikalische Größen (Venendruck, Beinumfang, "Beinschwere") als Zielpunkte der Behandlung im Vordergrund. Noch unverständlicher ist es, wenn sich Behandlungsbemühungen nur auf kosmetische Aspekte konzentrieren.

Aufgrund der hier kurz geschilderten neuen Erkenntnisse der inzwischen weit vorangeschrittenen Grundlagenforschung zur Funktionalität der Vasa venarum, des venösen und venulären Endothelgewebes und des bisher noch kaum berücksichtigten Perizytengewebes in Mikrogefäßen und in der Intima großer Blutgefäße ist sehr klar geworden, dass die CVI eine entzündliche, mit Mikrothromben einhergehende, also durch aktive biochemische Prozesse angetriebene Erkrankung ist. Von den vielen Venenpharmaka intervenieren hier nachgewiesenermaßen lediglich die verschiedenen Flavonoidpräparate, wobei dies für die Wirkstoffe des Roten Weinlaubs auch in physiologisch-chemischer und pharmakologischer Hinsicht besonders stichhaltig gemacht werden kann. Bei der pharmakologischen Therapie venöser Erkrankungen empfehlen sich wegen der Gefahr autokatalytischer Beschleunigungseffekte bei den angesprochenen pathogenetischen Reaktionen ein möglichst frühzeitiger Beginn und eine regelmäßige Einnahme entsprechender Präparate.

Künftige grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen sollten die metabolische Kooperation der für die Pathogenese der chronisch venösen Insuffizienz bestimmenden Zellarten (Endothelzellen, Perizyten, diverse Blutzellen) noch detaillierter aufklären. Bei der weiteren Erforschung der Entzündungs-hemmenden und Endothel-stabilisierenden Wirkungen der Flavonoide sollte auch nicht deren großes Potenzial bei der Vorbeugung thrombotischer Prozesse vergessen werden. Besonders überzeugend wäre bei weiterführenden experimentellen und klinischen Studien auch die Quantifizierung relevanter Entzündungsfaktoren im Venenblut der Beine, was heute mit klinisch-chemischer Methodik routinemäßig möglich ist.

Prof. Dr. Dr. Stephan Nees

1969 Diplom-Biochemiker

1975 Promotion zum Dr.rer.nat.

1983 Approbation als Arzt

1983 Habilitation im Fach Physiologie

(Dr. med. habil.)

1983 Ernennung zum Privatdozenten

1985 Berufung als Professor für Physiologie an der LMU München

Hauptinteressensgebiet: Herz- und Gefäßphysiologie, Schwerpunkt Endothel/Perizytenforschung

Dr. Dominik R. Weiss,

2004 Promotion zum Dr. med.

2010/11 Facharzt für Transfusionsmedizin und Hämostaseologie

Mai 2013 Einleitung des Habilitationsverfahrens

zur Zeit Assistenzarzt in der Transfusionsmedizinischen und Hämostaseologischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen

Priv.-Doz. Dr. Gerd Juchem

1999 Promotion zum Dr. med.

2004 Facharzt für Anästhesiologie

2008 Facharzt für Herzchirurgie

2013 Habilitation und Ernennung zum

Privatdozenten

zur Zeit Oberarzt an der Herzchirurgischen Klinik der LMU München

Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. Dr. Stephan Nees

Ludwig-Maximilians-Universität München

Schillerstr. 44, 80336 München
stephan.nees@lrz.uni-muenchen.de

[14] Gohel MS, Davies AH. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence. Curr Vasc Pharmacol. 2009 Jul; 7(3): 303 – 308.