Genetischer Polymorphismus ist gefährlich für Kinder

Codein ist ein natürlich vorkommendes Opiat und wird in Deutschland als Mittel der Wahl bei Reizhusten sowie weiterhin in Kombination mit anderen analgetisch wirksamen Substanzen in Schmerzmitteln zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen verwendet. Codein entfaltet seine analgetische Wirkung über dessen aktiven Metaboliten Morphin, der zu etwa 10% durch Demethylierung unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6) entsteht.

CYP2D6 metabolisiert etwa 15% der auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe (siehe Tab. 1) durch Phase-1-Reaktionen.

Beim Menschen sind verschiedene Polymorphismen des Proteins durch Variationen des CYP2D6-Gens bekannt (siehe Tab. 2).

Normale Metabolisierer machen ca. 75% bis 92% der Bevölkerung aus und bilden voll funktionsfähige Enzyme in physiologischer Konzentration. Neben Menschen mit geringerer bzw. keiner Enzymaktivität gehören 1% bis 7% der Kaukasier sowie über 15% der Menschen afrikanischer Abstammung zu den ultraschnellen Metabolisierern. Hier erfolgt die Substratumwandlung mit stark erhöhter Geschwindigkeit. Die höhere Aktivität von CYP2D6 kann sich auf die Wirksamkeit sowie Verträglichkeit einer Pharmakotherapie auswirken. Normdosierungen einiger Antidepressiva und Neuroleptika erzielen häufig keine ausreichende therapeutische Wirksamkeit, wohingegen Codein als Prodrug verstärkt zu Morphin demethyliert wird und damit auch das Risiko toxischer Effekte steigt [1].

Berichte der US-Amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA über drei Fälle einer tödlichen Morphin-Intoxikation bzw. einer lebensbedrohlichen Atemdepression bei Kindern weisen auf eine Assoziation dieser Vorfälle mit der CYP2D6-Aktivität hin. Angesichts obstruktiver Schlafapnoe erhielten die Kinder Tonsillektomien (Entfernung der Gaumenmandeln) bzw. Adenotomien (Entfernung der Rachenmandeln) und wurden postoperativ mit Codein analgesiert [2]. Aufgrund der erhöhten Morphinkonzentration trotz Verwendung der üblichen Normdosen initiierte die FDA eine umfangreiche Evaluation früherer Fallstudien zur Therapiesicherheit von Codein bei Kindern. Im Zeitraum von 1969 bis 2012 wurden insgesamt 13 Fälle tödlicher bzw. lebensbedrohlicher Atemdepressionen bei Kindern von 21 Monaten bis neun Jahren ermittelt, wobei die Kinder häufig eine chirurgische Entfernung der Tonsillen bzw. Polypen erfuhren und vier Kinder nachweislich als ultraschnelle Metabolisierer eingestuft wurden.

Gleichzeitig unterstrich das Fehlen entsprechender Berichte bei Anwendung anderer Opioide wie Oxycodon bzw. Hydrocodon den vermuteten Zusammenhang zwischen erhöhter CYP2D6-Aktivität und der beobachteten Effekte nach Anwendung von Codein. Das Auftreten dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen vornehmlich bei Kindern mit obstruktiver Schlafapnoe wird dadurch erklärt, dass Kinder mit Atembeschwerden bekanntermaßen empfindlicher auf Opioide reagieren [3]. Folglich teilte die FDA im März 2013 mit, dass Codein zur postoperativen Analgesie nach Tonsillektomien bzw. Adenotomien bei Kindern kontraindiziert ist [4]. Darüber hinaus werden Hersteller Codein-haltiger Arzneimittel dazu verpflichtet, Warnhinweise auf Fach- und Gebrauchsinformationen zu ergänzen, in denen über das Risiko einer Überdosierung informiert wird. Die American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) begrüßte die Entscheidung der FDA und ergänzte, dass eine flächendeckende Genotypisierung zur Ermittlung der jeweiligen CYP2D6-Aktivität zurzeit noch nicht empfohlen werden kann, da dies bei der geringen Anzahl an ultraschnellen Metabolisierern in der Bevölkerung keinen therapeutisch-ökonomischen Nutzen besitzt und die Verfügbarkeit anderer Analgetika zur postoperativen Schmerzbehandlung bei Kindern einen Einsatz von Codein entbehrlich macht.

Strenge Anwendungsbeschränkungen

Auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) listet einen Todesfall nach Anwendung von Codein im Kindesalter in Deutschland zwischen 1978 und 2012. Ebenso liegen weitere Berichte über Abgeschlagenheit, Schläfrigkeit und Atemnot bei Kindern vor. Zwar konnte nicht sicher ermittelt werden, ob die Dosierung des Arzneimittels korrekt erfolgte, dennoch sind insgesamt 250 Nebenwirkungsmeldungen und 20 Berichte bei Kindern unter zwölf Jahren bekannt. Das BfArM forderte bereits länger, die Dauer und Dosis der Codein-Therapie für Kinder so gering wie möglich zu halten und darüber hinaus mögliche Symptome einer Vergiftung aufmerksam zu beobachten.

Nachdem die FDA ihre Empfehlung aussprach, unterstützt nun auch die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) einen restriktiven Gebrauch von Codein bei Kindern [7]. Codein soll künftig bei Tonsillektomien im Kindesalter streng kontraindiziert sein und bei Kindern im Alter unter zwölf Jahren nur noch eingesetzt werden, wenn andere Schmerzmittel wie Paracetamol oder Ibuprofen keine ausreichende Wirkung zeigen. Auch für Erwachsene, die nachweislich ultraschnell metabolisieren, sowie stillende Frauen sollte der Gebrauch von Codein eingeschränkt erfolgen.