Arzneimittelzulassung in besonderen Fällen

Bioäquivalenzstudien mit Generika

Für Generika, d. h. Arzneimittel mit einem Wirkstoff, der in einem bereits zugelassenen Arzneimittel enthalten ist, ist es relativ einfach, eine Zulassung zu bekommen. Bei ihnen ersetzt eine Bioäquivalenzstudie (BE-Studie; BE = bioequivalence) die pivotale Phase-III-Studie bei der Zulassung einer strukturell neuen Substanz. Eine BE-Studie testet nur an einer relativ geringen Anzahl von Probanden oder Patienten die Bioverfügbarkeit (area under the curve, AUC, das Integral der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve) und den maximalen Plasmaspiegel (C_max) des Generikums. Als bioäquivalent gilt hierbei eine Bioverfügbarkeit des Generikums von 80 bis 125% bezogen auf das Referenzprodukt, auf das im Zulassungsantrag Bezug genommen wird. Rechtliche Grundlage für dieses Procedere ist die aktuelle Fassung der Bioäquivalenz-Leitlinie von 1998 (BE-Guideline CHMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1; CHMP = Committee for Medicinal Products for Human Use, Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA; EWP = Efficacy Working Party; QWP = Quality Working Party; die aktuelle Version der BE-Guideline datiert vom 20. 01. 2010).

Bei Substanzen mit einer engen therapeutischen Breite werden höhere Anforderungen an die Bioäquivalenz gestellt, während die Anforderungen bei Substanzen mit hoher intraindividueller Schwankungsbreite geringer sind (s. Textkasten "NTID und HVDP").

Nicht so weitläufig bekannt sind die (relativ vielfältigen) Möglichkeiten, eine generische Marktzulassung ohne die Erhebung klinischer Daten zu erlangen. Im Folgenden werden die vier wichtigsten Möglichkeiten dargestellt (Überblick in Tab. 1).

Die Standardzulassung

Die Standardzulassung gemäß § 67 Abs. 5 AMG stellt bestimmte Arzneimittel von der Zulassungspflicht frei. Dabei handelt es sich im Regelfall um lang bekannte und gut untersuchte Arzneimittel oder um pflanzliche Arzneimittel. Nach AMG ist die Voraussetzung für eine Standardzulassung, dass eine Gefährdung der Gesundheit nicht zu befürchten ist, weil die Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erwiesen sind. Beispiele für Standardzulassungen sind Paracetamol und Acetylsalicylsäure (ASS). Eine Liste der Standardzulassungen findet man unter: www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/2_zulassung/verfahren/stdZul/stdzul-node.html.

Generika zur intravenösen Applikation

Ein wichtiges Charakteristikum für Generika ist ihre Austauschbarkeit mit dem Originalpräparat, auf das sich ihre Zulassung bezieht. Daher bezeichnet man Generika-Zulassungen, die sich an einen Originator anlehnen, auch als bezugnehmende Zulassungen. Dieser Umstand bedingt, dass das Generikum mit dem Originator austauschbar ist (cave: ein Generikum ist nur mit dem Originator austauschbar, nicht mit anderen Generika, auch dann nicht, wenn sie auf den gleichen Originator Bezug nehmen). Dies spiegelt sich in einer allgemeinen Definition eines Generikums wider: "Als Generika gelten Arzneimittel, die sich bezüglich ihres Wirkstoffes, ihrer Darreichungsform und ihrer Dosierung an ein zugelassenes Originalpräparat anlehnen. Sie sind mit den Originalpräparaten austauschbar."

Die Austauschbarkeit wird mittels einer BE-Studie belegt, wobei üblicherweise in einem Cross-over-Design die Probanden beider Studienarme einmal den Originator und einmal das Generikum (reference product bzw. test product) erhalten.

Einen Sonderfall stellen intravenös zu applizierende Arzneimittel dar, weil sie direkt nach der Applikation zu 100% bioverfügbar sind. Eine Bioverfügbarkeitsstudie wäre bei ihnen sinnlos und muss vom Antragsteller nicht vorgelegt werden.

Bibliografischer Zulassungsantrag

Wenn ein Arzneimittel bereits länger auf dem Markt ist und neben den Zulassungsunterlagen weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorliegt, kann der Generikahersteller auch darauf Bezug nehmen. So sind beispielsweise einige Glucocorticoide und andere Endokrinologika bereits in den 1950er oder 1960er Jahren in den Markt eingeführt worden, über die es hunderte wenn nicht sogar tausende wissenschaftliche Publikationen, klinische Studien und auch Sekundärliteratur (Metaanalysen, systematische Reviews) gibt. Da solche Substanzen bereits viele Tausend Patientenjahre an Erfahrung kumulativ verbuchen können, werden für die Zulassung von Generika oftmals keine klinischen Daten mehr gefordert. Dies gilt allerdings nur, wenn Wirkstoff, Hilfsstoffe und Darreichungsform identisch sind mit bereits im Markt befindlichen Präparaten. Anderenfalls läuft der Antragsteller Gefahr, dass die Zulassungsbehörde von ihm klinische Daten fordert.

BCS-basierte Biowaiver

Ein Biowaiver ist die behördliche Zustimmung zum Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie (Vergleich Generikum mit Originator). Das biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS) teilt Arzneistoffe aufgrund ihrer Löslichkeit in wässrigen Lösungen und ihrer intestinalen Permeabilität ein (Tab. 2). Ein BCS-basierter Biowaiver kann für schnell freisetzende orale Darreichungsformen, also einen leicht löslichen Wirkstoff (BCS-Klasse I oder III), beantragt werden. Bei BCS-Klasse I müssen in vitro mindestens 85% des Wirkstoffs innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden und bei BCS-Klasse III mindestens 85% innerhalb von 15 Minuten. Hilfsstoffe dürfen die (intestinale) Bioverfügbarkeit nicht beeinflussen (BE-Guideline, Appendix III).

Aktuelle Entwicklung im europäischen Kontext

Die Frage, ob ein Biowaiver gewährt werden kann für ein bestimmtes Produkt, wird auf nationaler wie europäischer Ebene gelegentlich auch kontrovers diskutiert. Da die Erhebung klinischer Daten kostspielig ist, hat die pharmazeutische Industrie ein Interesse an Biowaivern. Während sich die BE-Guideline inhaltlich recht eindeutig in dieser Fragestellung positioniert, ist die Frage, wie viel Ermessensspielraum sie Antragstellern und Behörden lässt, weniger klar und hat in der Vergangenheit zu Referral-Verfahren geführt (s. Textkasten "Arten von Referrals").

Im Jahr 2011 wurde beispielsweise ein Referral-Verfahren gemäß Artikel 29 (Tab. 3) auf der Homepage der Europäischen Kommission publiziert, in dem das CHMP einen Biowaiver für eine orale Lösung des Wirkstoffs Dexamethason befürwortet. Dies geschah auf der wissenschaftlichen Basis, dass Dexamethason rasch löslich und bezüglich Biomembranen gut permeabel ist und daher eine hohe Bioverfügbarkeit besitzt. Allerdings wies das CHMP im Begründungstext des Referral-Verfahrens auch darauf hin, dass diese Entscheidung der BE-Guideline widerspricht (EMEA/H/A-29/1308). Denn eigentlich sind BCS-basierte Biowaiver gleichen Darreichungsformen vorbehalten, und eine Übertragung von einer Tablette auf eine orale Lösung ist nicht vorgesehen. In der Folge stellt sich die Frage, ob dieses Referral ein Präzedenzfall ist, ob es nur für die Substanzklasse der Glucocorticoide ein Präzedenzfall ist oder ob es eine Einzelfallentscheidung bleibt. Gegenstand der gegenwärtigen Entscheidungsfindung auf europäischer Ebene ist demzufolge auch, wie man in den Mitgliedstaaten der EU Inkonsistenzen in der Entscheidungsfindung zu Biowaivern vermeidet.

Extrapolation klinischer Daten

Eine andere Frage lautet, ob man klinische Daten bezüglich der Wirkstärke extrapolieren darf. Anders formuliert: Wenn man für die Zulassung eines Generikums klinische Daten erheben (und teuer bezahlen) muss, darf man dann in Bioäquivalenzstudien nur eine Wirkstärke testen und auf andere Wirkstärken extrapolieren, für die man ebenfalls eine Zulassung erhalten möchte?

Generell lautet die Antwort: Ja, es gibt Situationen, die eine Daten-Extrapolation auf andere Wirkstärken erlauben. Mit der Bioäquivalenz-Leitlinie konform ist es typischerweise, wenn man Bioäquivalenz für den höchsten Wirkstoffgehalt (z. B. einer Tablette) mit klinischen Daten nachweist und die geringeren Wirkstärken extrapoliert, wenn der Arzneistoff eine lineare Pharmakokinetik besitzt. Ein solches Vorgehen spart dem Unternehmer viel Geld.

Zulassung von innovativen Substanzen bei unvollständigen klinischen Daten

Anders ist die Situation bei Neuzulassungen im Bereich innovativer Arzneistoffe. Hier wird die zuständige Behörde in jedem Fall klinische Daten verlangen. Doch welche Möglichkeiten gibt es, wenn die betroffenen Patienten rar oder nur schwer zu erreichen sind? Der Gesetzgeber sieht hierfür auf europäischer Ebene zwei regulatorische Instrumente vor:

1. die (ältere) Form der Zulassung unter besonderen Umständen (Marketing Authorisation under exceptional circumstances)

2. die (neuere) Form der Zulassung mit Auflage (Conditional Marketing Authorisation)

Beide Antragsformen werden in Tabelle 4 einander vergleichend gegenübergestellt.