Frühe Nutzenbewertung

Das Verfahren wurde bereits ausführlich vorgestellt (siehe Beitrag von Matthias S. Pfannkuche in DAZ 2011, Nr. 7, Seite 49 – 57). Daher soll hier nur an die bisher maßgeblichen ersten Schritte erinnert werden:

• Zum Zeitpunkt des erstmaligen Inverkehrbringens muss der Hersteller eines Arzneimittels mit einem neuen Wirkstoff beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ein Nutzendossier einreichen (vgl. § 35a (1) und (6) SGB V).

• Der G-BA kann die Nutzenbewertung selbst durchführen, bisher hat er jedoch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) damit beauftragt. Die Bewertung findet innerhalb von drei Monaten statt und wird dann veröffentlicht. Sie stellt nur eine Empfehlung für den G-BA dar (vgl. § 35a (2) SGB V).

• Anschließend findet ein Stellungnahmeverfahren statt. Innerhalb von drei Monaten nach Veröffentlichung der Nutzenbewertung beschließt der G-BA über die Nutzenbewertung und veröffentlicht diesen Beschluss (vgl. § 35a (3) SGB V).

• Auf der Grundlage des G-BA-Beschlusses zur Nutzenbewertung verhandeln der Hersteller und der GKV-Spitzenverband über den Preis des Arzneimittels. Dabei soll ein Rabatt auf den bisherigen Preis vereinbart werden (vgl. § 130b (1) SGB V). Mitte Oktober 2011 hatten der GKV-Spitzenverband und die Verbände der Hersteller eine Rahmenvereinbarung für diese Verhandlungen geschlossen.

• Ab dem 13. Monat nach Markteinführung gilt der ausgehandelte Preis bzw. Rabatt für Arzneimittel zulasten der GKV und der PKV.

Die weiteren Schritte des Verfahrens, insbesondere für den Fall scheiternder Preisverhandlungen, waren bisher nicht relevant und werden hier nicht dargestellt. Der obige Ablauf gilt nur für Arzneimittel, bei denen der G-BA einen Zusatznutzen feststellt. Andere Arzneimittel werden in eine Festbetragsgruppe eingeordnet (vgl. § 35a (4) SGB V). Falls dies nicht möglich ist, wird ein Erstattungspreis festgesetzt, der nicht zu höheren Jahrestherapiekosten führen darf als die zweckmäßige Vergleichstherapie (vgl. § 130b (3) SGB V).

Ausnahmen

Angesichts der vielen Neuerungen galt für die bis Ende Juli 2011 einzureichenden Nutzendossiers eine Übergangsfrist (vgl. § 10 AM-NutzenV). Die Hersteller wurden dabei vom G-BA hinsichtlich Inhalt und Vollständigkeit des Dossiers beraten. Arzneimittel, die unter diese Übergangsregel fallen, werden hier nur betrachtet, soweit die erstellten Bewertungen auf das reguläre Verfahren übertragbar sind. Darüber hinaus bleiben hier Arzneimittel unberücksichtigt, für die der Hersteller kein Nutzendossier eingereicht hat. Einen weiteren Sonderfall bildet Dexmedetomidin (Dexdor^®, Orion Pharma). Der selektive Alpha-2-Rezeptoragonist wurde gemäß § 35a (1a) SGB V von der Nutzenbewertung freigestellt, weil er bei den gesetzlichen Krankenkassen voraussichtlich nur zu geringfügigen Ausgaben führen wird. Das Arzneimittel dient zur Sedierung schwerstkranker postoperativer Patienten auf Intensivstationen und dürfte daher keinen großen Umsatz erzielen.

Mögliche Bewertungsergebnisse

Soweit ein Zusatznutzen für Arzneimittel festgestellt wird, sieht § 5 (7) Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) eine Differenzierung in "geringen", "beträchtlichen" und "erheblichen" Zusatznutzen vor. Die qualitativ beschriebenen Unterschiede zwischen diesen Abstufungen wurden mittlerweile seitens des IQWiG durch quantitative Kriterien untermauert. Angesichts dieser sorgfältigen Differenzierung erscheint es erstaunlich, dass das Regelwerk zur frühen Nutzenbewertung keine unterschiedlichen Konsequenzen für Arzneimittel mit "geringem", "beträchtlichem" oder "erheblichem" Zusatznutzen vorsieht. Es darf vermutet werden, dass diese Unterschiede bei den Preisverhandlungen relevant werden. In Frankreich führt eine ähnliche Unterscheidung zu verschiedenen Anteilen bei der Erstattung der Arzneimittelkosten (vgl. Beitrag von Pfannkuche in DAZ 2011, Nr. 7).

Eine weitere Differenzierung im Sprachgebrauch des IQWiG ergibt sich aus der im März 2011 veröffentlichten neuen Fassung der Allgemeinen Methoden zur Nutzenbewertung (Version 4.0). Dort wurde die neue Kategorie "Anhaltspunkt" eingeführt. Zuvor wurde nur zwischen "Belegen" und "Hinweisen" für Nutzen oder Schaden unterschieden, wobei Belege für hohe und Hinweise für mittlere Sicherheit stehen. "Anhaltspunkte" sollen ausdrücken, dass Mindestanforderungen an die vorliegenden Studien erfüllt sind, aber nur Aussagen mit niedriger Sicherheit möglich sind.

Aufregung vor dem Start

Bevor das erste vollständige reguläre Verfahren der frühen Nutzenbewertung abgeschlossen wurde, richtete sich die Aufmerksamkeit auf einige Sonderfälle. Am 18. August 2011 fasste der G-BA erstmals einen Beschluss im Rahmen des neuen Verfahrens. Damit wurde Pitavastatin (Livazo^®, Merckle Recordati) in eine Festbetragsgruppe mit anderen Statinen eingeordnet. Der Hersteller hatte darauf verzichtet, einen Zusatznutzen nachzuweisen. Daher wurde die Bewertung nach einem beschleunigten Verfahren durchgeführt.

Zum 1. September nahm Novartis seinen neuen Blutdrucksenker Rasilamlo^® vom Markt. Das Bewertungsverfahren für die Kombination aus Aliskiren und Amlodipin hatte am 15. Mai begonnen. Nach Angaben des Herstellers habe der G-BA Daten gefordert, die über die Zulassungsdaten hinausgingen, aber in der frühen Einführungsphase noch nicht vorliegen könnten. Um die Bewertung auszusetzen, folge der Hersteller der Empfehlung des G-BA, das Produkt außer Verkehr zu setzen. Der G-BA-Vorsitzende Dr. Rainer Hess wertete den Vertriebsstopp als freie unternehmerische Entscheidung. Inzwischen wird die Veröffentlichung der frühen Nutzenbewertung für die Aliskiren-Amlodipin-Kombination auf der Internetseite des G-BA für den 15. Februar 2012 angekündigt.

Linagliptin nicht eingeführt

Für weitere Aufmerksamkeit sorgte die frühe Nutzenbewertung von Linagliptin (Trajenta^®, Boehringer Ingelheim und Lilly). Anfang September 2011 gaben die Hersteller bekannt, das neue Antidiabetikum in Deutschland – im Gegensatz zu anderen EU-Ländern – nicht einzuführen. Nach Einschätzung der Hersteller würden die Auswahl der Vergleichstherapie und die Bewertung zu einer nicht ausreichenden Berücksichtigung des Nutzens und der positiven Eigenschaften führen. Dennoch durchläuft Linagliptin das Bewertungsverfahren.

Die Nutzenbewertung des IQWiG wurde am 2. Januar 2011 veröffentlicht und damit das Stellungnahmeverfahren eröffnet. Bei der Nutzenbewertung erwies sich, wie von den Herstellern erwartet, die Vergleichsmedikation als zentrales Problem. Die Hersteller hatten in ihrem Dossier mit Sitagliptin ein Vergleichsprodukt aus derselben Substanzklasse gewählt. Der G-BA hatte dagegen für unterschiedliche Anwendungsfälle jeweils verschiedene Vergleichsmedikationen gefordert, in keinem Fall ein bereits eingeführtes Gliptin. In der Monotherapie sollte Linagliptin mit Sulfonylharnstoffen, in der Zweifachtherapie mit einer Metformin-Sulfonylharnstoff-Kombination und in der Dreifachtherapie mit einer Insulin-Metformin-Kombination verglichen werden. Aus Sicht des IQWiG habe der Hersteller seine Wahl nicht ausreichend begründet. Da der Hersteller die Studien mit den Daten zur geforderten Vergleichsmedikation konsequent ausgeschlossen habe, enthalte das Dossier keine Daten, die einen Zusatznutzen gegenüber der vom IQWiG angesetzten Vergleichsmedikation nachweisen. Daher stellte das IQWiG keinen Zusatznutzen fest.

Demnach argumentieren Hersteller und IQWiG hier aneinander vorbei. Wenn das Dossier zu der vom IQWiG betrachteten Fragestellung keine Angaben enthält und andere Fragestellungen als irrelevant verworfen werden, kann das Verfahren keine Erkenntnis bringen. Dies zeigt, dass eine Einigung über die Vergleichsmedikation zwingend nötig ist, um eine inhaltliche Bewertung durchführen zu können. Eine ungeklärte Situation ist für das IQWiG im Ergebnis gleichbedeutend mit fehlendem Zusatznutzen.

Erste Preisverhandlung für Ticagrelor

Deutlich harmonischer war dagegen das Umfeld bei der ersten Veröffentlichung einer Dossierbewertung durch das IQWiG am 4. Oktober 2011. Als erste Substanz durchlief der Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (Brilique^®, AstraZeneca) das reguläre Verfahren. Bereits am 15. Dezember verabschiedete der G-BA seinen Beschluss zur Nutzenbewertung und folgte dabei inhaltlich dem IQWiG. Damit ist Ticagrelor die erste Substanz, für die Preisverhandlungen nach dem neuen Verfahren stattfinden können. Diese begannen am 23. Januar 2012.

Für die Bewertung teilte der G-BA die Patienten in fünf Gruppen ein. Für Patienten mit Nicht-ST-Hebungs-Infarkt und instabiler Angina pectoris wurde ein beträchtlicher Zusatznutzen im Vergleich zur Clopidogrel-ASS-Kombination festgestellt. Für Patienten mit ST-Hebungs-Infarkt, die darüber hinaus weitere Bedingungen erfüllen, wurde ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen gegenüber einer Prasugrel-ASS-Kombination gefunden. Für drei weitere Patientengruppen wurde kein Zusatznutzen festgestellt, wobei jeweils unterschiedliche Vergleichstherapien betrachtet wurden. Der Hersteller begrüßte, dass für 80 Prozent der Patienten ein Zusatznutzen anerkannt worden sei. Für einen kleineren Teil der Patienten habe es keine für alle Seiten befriedigende Lösung gegeben. Der G-BA habe dort formale Kriterien angeführt, aber nicht die Realität der Patientenversorgung, hieß es von AstraZeneca.

Abweichende Bewertungen ergeben sich auch, weil der Hersteller sein Produkt bei allen Indikationen vorrangig mit Clopidogrel vergleicht, also mit einer etablierten Substanz mit ähnlichem Wirkungsprinzip. Zumindest aus theoretisch-pharmakologischer Sicht drängt sich dieser Vergleich auf, denn Ticagrelor greift am selben Rezeptor an, im Unterschied zu Clopidogrel allerdings reversibel. Auch in der Zulassungsstudie PLATO wurde Ticagrelor gegenüber Clopidogrel getestet.

Virologisches Ansprechen als Zielgröße

Am 1. Dezember veröffentlichte das IQWiG seine Dossierbewertung für das Virustatikum Boceprevir (Victrelis^® , MSD Sharp & Dohme). Dies ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse von Hepatitis-C-Proteaseinhibitoren. Anders als bei Ticagrelor gibt es hier also kein etabliertes Vergleichsprodukt aus derselben Substanzklasse. Doch gerade in diesem Fall fanden Hersteller und IQWiG zu einer für alle Patienten gemeinsam angewendeten Vergleichstherapie. Die Zweierkombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin wurde mit einer Dreierkombination verglichen, die auch Boceprevir einschließt. Für die Bewertung bildete das IQWiG vier Patientengruppen. Bei den beiden Gruppen ohne bestehende Leberzirrhose wurde ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt. Bei den beiden Gruppen mit Zirrhose sieht das IQWiG den Zusatznutzen als nicht belegt an, weil der Hersteller keine ausreichenden Daten vorgelegt habe.

Eine zentrale Rolle bei der Bewertung nimmt das "dauerhafte virologische Ansprechen" ein. Obwohl dies kein patientenrelevanter Endpunkt ist, akzeptierte das IQWiG den Surrogatparameter für das verminderte Auftreten von Leberkrebs. Allerdings sieht das IQWiG keine Möglichkeit, aus dem dauerhaften virologischen Ansprechen auf die Anzahl vermiedener Leberkrebsfälle zu schließen. Daher wird der Zusatznutzen bei den Patienten ohne Zirrhose als "nicht quantifizierbar" eingestuft.

Die gleiche Problematik betraf die am 16. Januar veröffentlichte Dossierbewertung für das ebenfalls gegen Hepatitis C eingesetzte Virustatikum Telaprevir (Incivo^®, Janssen-Cilag). Die Vergleichsmedikation wurde wie bei Boceprevir festgelegt. Die Daten zur Sterblichkeit und zur Lebensqualität betrachtete das IQWiG als nicht aussagekräftig. Wie bei Boceprevir erkannte das Institut auch bei Telaprevir den Surrogatparameter "dauerhaftes virologisches Ansprechen" an. Für die Bewertung unterschied das IQWiG sechs Teilpopulationen. In einer Population sieht das IQWiG einen Zusatznutzen belegt, in drei weiteren Populationen sieht es Hinweise oder Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen. Doch aus denselben Gründen wie bei Boceprevir sei der Zusatznutzen nicht quantifizierbar. Der Hersteller argumentiert dagegen, das dauerhafte virologische Ansprechen sei das Therapieziel und gehe mit einer Heilung einher.

Streit um orphan drug

Am 15. Dezember veröffentlichte das IQWiG seine Dossierbewertung für Pirfenidon (Esbriet^®, InterMune). Dies ist ein "orphan drug" gegen die leichte bis mittelschwere idiopathische Lungenfibrose. Als Mittel zur Behandlung eines "seltenen Leidens" genießt es einen Sonderstatus gemäß Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates. Für solche Arzneimittel gilt der medizinische Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt. Dies ergibt sich aus § 35a (1) Satz 10 SGB V und aus dem 5. Kapitel § 12 Ziffer 1 Satz 1 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO G-BA). Im unmittelbar folgenden Satz 2 heißt es aber weiter, dass das Ausmaß dieses Zusatznutzens nachzuweisen ist. Auch für Arzneimittel gegen seltene Leiden muss ein Dossier vorgelegt werden, wobei jedoch einige Anforderungen entfallen. In seiner Bewertung des Dossiers von Esbriet^® hat das IQWiG einen Zusatznutzen gefunden, dem ein größerer Schaden gegenüberstehe. Daraufhin bewertet das IQWiG das Arzneimittel mit der Note "kein Zusatznutzen belegt". Dies ist eine der möglichen Bewertungen gemäß 5. Kap. § 5 (7) VerfO G-BA, der auch für orphan drugs gilt.

Birgit Fischer, Hauptgeschäftsführerin des Verbandes der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa), bezeichnete diese Bewertung jedoch als "unglaublichen Vorgang", weil der Zusatznutzen bei orphan drugs als gegeben anerkannt sei. Außerdem sieht der vfa die gesetzliche Bestimmung verletzt, dass die Bewertung durch das IQWiG nicht den Feststellungen der Zulassungsbehörde widersprechen dürfe. Offenbar zeichnet sich damit bereits beim ersten orphan drug im regulären Bewertungsverfahren ein Dissens darüber ab, ob die Verfahrensordnung des G-BA möglicherweise den Rahmen ihrer gesetzlichen Vorgabe überschreitet.

Ähnliche Ergebnisse für zwei verschiedene Therapiekonzepte

Eine reguläre Dossierbewertung folgte am 2. Januar 2012 für Abirateron (Zytiga^®, Janssen-Cilag). Der Wirkstoff blockiert das Enzym CYP17, wirkt dadurch als Antiandrogen und wird gegen Prostatakrebs eingesetzt, wenn dieser durch eine konventionelle Hormontherapie nicht mehr beeinflusst werden kann und während oder nach einer Therapie mit Docetaxel weiter fortschreitet. Der G-BA hatte zwei Patientengruppen vorgesehen. Für Patienten, bei denen eine weitere Therapie mit Docetaxel nicht mehr infrage kam, bestand die Vergleichsmedikation in der palliativen Behandlung mit einem Glucocorticoid und bestmöglicher Pflege ("best supportive care"). Dabei ergab sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Die übrigen Patienten sollten gegenüber Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon getestet werden. Doch hat der Hersteller nach Auffassung des IQWiG keine ausreichenden Daten dafür vorgelegt, sodass für diese Patientengruppe der Zusatznutzen als nicht belegt gilt.

Ähnlich bewertete das IQWiG Cabazitaxel (Jevtana^® , Sanofi-Aventis), das für dieselbe Indikation eingesetzt wird, aber ein Zytostatikum ist. Das Institut veröffentlichte diese Nutzenbewertung am 16. Januar. Auch für Cabazitaxel fand das IQWiG in der Population, die gegenüber "best supportive care" getestet wurde, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, allerdings nur für Patienten ab 65 Jahren. Dies ergab sich aus der erwarteten Lebensverlängerung, obwohl zugleich ein Hinweis für einen erheblichen Schaden gesehen wurde. Für Patienten unter 65 Jahren fand das IQWiG nur einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren, höchstens beträchtlichen Zusatznutzen. Für die gegenüber Docetaxel zu testende Population habe der Hersteller keine Daten vorgelegt. Denn im Gegensatz zum IQWiG hält der Hersteller Docetaxel nicht für eine zweckmäßige Vergleichstherapie. Der Hersteller argumentiert dabei insbesondere mit der Zulassungsindikation von Cabazitaxel, die wesentlich die Patienten umfasst, für die Docetaxel keine zweckmäßige Therapieoption mehr darstellt. Diese könnten daher auch nicht Docetaxel als Vergleichsmedikation erhalten. Das IQWiG fordert an dieser Stelle eine noch weitere Differenzierung der Betrachtung. Somit scheitert die Bewertung für diese Gruppe am fehlenden Konsens über die Vergleichstherapie.

Dissens über Datenlage bei Fingolimod

Am 16. Januar wurde auch die Dossierbewertung für das Immunsuppressivum Fingolimod) zur Behandlung der hochaktiven schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose (RRMS) veröffentlicht. Das Arzneimittel war zuvor mit großer Aufmerksamkeit betrachtet worden, weil es als erstes modernes MS-Therapeutikum oral verfügbar ist. Dieser Aspekt wirkte sich jedoch auf die Bewertung nicht erkennbar aus. Es wurden drei Patientengruppen unterschieden. Die beiden ersten Gruppen umfassen Patienten mit hochaktiver RRMS, die nicht auf einen vollständigen Zyklus mit Beta-Interferonen angesprochen haben (Vergleichsmedikation: Glatirameracetat) oder noch keine ausreichende Therapie mit Beta-Interferonen erhalten haben (Vergleichsmedikation: Interferon-β 1a). Die dritte Gruppe bilden Patienten mit rasch fortschreitender schwerer RRMS (Vergleichsmedikation: Interferon-β 1a). Nur für die dritte Gruppe liefert die Zulassungsstudie TRANSFORMS direkt Daten. Für diese Gruppe stellte das IQWiG einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen fest, weil die Patienten weniger unter grippeähnlichen Symptomen zu leiden hatten als bei der Vergleichsmedikation. Bei den Endpunkten "Schübe", "Fortschreiten von Behinderungen" und "gesundheitsbezogene Lebensqualität" wurden dagegen keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Für die beiden anderen Gruppen sah das IQWiG keine ausreichenden Daten, weil die vorliegenden Daten aus der Zulassungsstudie in Verbindung mit indirekten Vergleichen die gewünschte Population nur unzureichend abbilden würden. Daher wurde für diese Gruppen kein Zusatznutzen festgestellt. Nach Angaben des Herstellers aus dem Dossier umfasst die Gruppe, bei der ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen festgestellt wurde, 1764 GKV-Patienten, die beiden anderen Gruppen umfassen hingegen 4288 bzw. 3682 Patienten.

Tabelle 1 zeigt eine zusammenfassende Übersicht über die Wirkstoffe, zu denen das IQWiG bis Ende Januar 2012 eine Nutzenbewertung veröffentlicht hat. Für welche weiteren Wirkstoffe demnächst Nutzenbewertungen zu erwarten sind, gibt Tabelle 2 an.

Problem Vergleichstherapie

Die dargestellten Erfahrungen zeigen, dass die Wahl der Vergleichstherapie ein großes Problem für die Umsetzung der frühen Nutzenbewertung ist. Dies verwundert nicht, denn auch bei pharmakoökonomischen Betrachtungen gilt die Wahl des Vergleichs als herausragender Einflussfaktor für das Ergebnis einer Evaluation. Gemäß wissenschaftlichen Standards der Pharmakoökonomie sollte die in der tatsächlichen Versorgung dominierende Therapie als Vergleich dienen.

Aus theoretisch-pharmakologischer Sicht drängt sich auf, einen möglichst nahe verwandten Wirkstoff als Vergleich zu wählen. Bei Wirkstoffen aus einer Substanzklasse ließe sich nur so dem bei chemisch verwandten Stoffen regelmäßig geäußerten "Me-too"-Verdacht begegnen. Ein neuer Vertreter einer Substanzklasse müsste dann beweisen, besser zu sein als bereits eingeführte verwandte Substanzen. Diese Sichtweise liegt auch angesichts früherer Konzepte des IQWiG nahe. Vor der Verabschiedung des AMNOG hatte der Gesetzgeber mit dem am 1. April 2007 in Kraft getretenen GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz (GKV-WSG) die Preise für innovative Arzneimittel mit einer Kosten-Nutzen-Bewertung durch das IQWiG und darauf beruhenden Höchstbeträgen für die Erstattung begrenzen wollen. Die Kosten-Nutzen-Bewertung kann auch nach dem Verfahren gemäß AMNOG noch zur Anwendung kommen, wenn eine von der Schiedsstelle getroffene Preisentscheidung angefochten wird. Die vom IQWiG entwickelte Methode für diese Kosten-Nutzen-Bewertung beruht zu einem großen Teil auf einer Effizienzgrenze, die anhand der therapeutischen Ergebnisse und der Behandlungskosten verschiedener Therapien konstruiert wird. Dabei wird eine Innovation jeweils im Vergleich zur vorherigen effizienten Innovation betrachtet. Bei erfolgreichen neuen Substanzklassen dürfte der vorherige innovative Wirkstoff regelmäßig ein früherer Vertreter derselben Substanzklasse sein.

Rechtliche Vorgabe verhindert Prüfung von "Me-too"-Verdacht

Bei der frühen Nutzenbewertung wird jedoch ein anderes Konzept verfolgt. Der G-BA wählt die bei der Dossierbewertung anzuwendende "zweckmäßige Vergleichstherapie" aus und ist dabei an § 6 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) gebunden. Demnach ist die zweckmäßige Vergleichstherapie nach den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin zu wählen, die allerdings nur schwer zu konkretisieren sind. Außerdem schreibt § 6 (1) Satz 2 AM-NutzenV vor: "Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt." Gemäß § 6 (2) AM-NutzenV muss die Vergleichstherapie eine zweckmäßige Therapie für das Anwendungsgebiet sein, vorzugsweise mit Endpunktstudien.

Außerdem fordert § 6 (3) Satz 1 AM-NutzenV: "Für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse ist die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen, um eine einheitliche Bewertung zu gewährleisten." Da der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse nur mit einer Substanz aus einer anderen Substanzklasse verglichen werden kann, müssen später auch alle weiteren Vertreter dieser Klasse an derselben Substanz gemessen werden und nicht an der Sprunginnovation, die diese Klasse begründet hat. Darüber hinaus wird in § 6 (3) Satz 2 sogar gefordert, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie auch für früher eingeführte Arzneimittel geeignet sein muss. Demnach gilt diese Regelung nicht nur für künftig neu eingeführte, sondern auch für bereits etablierte Wirkstoffklassen: Wenn alle Substanzen einer Klasse am selben Vergleich gemessen werden sollen, muss dies auch für den ersten Vertreter gelten. So können Schrittinnovationen unter "Me-too"-Verdacht nie gegen die Sprunginnovation getestet werden, und es kann nicht geprüft werden, ob ein neues Arzneimittel einen früheren Vertreter seiner Substanzklasse nur nachahmt oder diesem gegenüber einen relevanten Zusatznutzen bietet. Die Vorgabe der AM-NutzenV konterkariert damit eines der wesentlichen Argumente, die in der Vergangenheit als Begründung für die Einführung einer Nutzenbewertung angeführt wurden. Außerdem läuft sie der früher vom IQWiG suggerierten Vergleichswahl zuwider.

Zusätzliche Regeln des G-BA

Trotz der umfassenden Vorgaben des Verordnungsgebers hat der G-BA diese in seiner Verfahrensordnung weiter präzisiert und dabei festgelegt, dass die Vergleichstherapie für die Indikation zugelassen sein muss. Außerdem sollten als Vergleich bevorzugt Therapien eingesetzt werden, deren patientenrelevanter Nutzen bereits durch den G-BA festgestellt sei (vgl. 5. Kap. § 6 (3) Satz 2 VerfO G-BA).

Insgesamt ergibt sich ein Trend, vorzugsweise bereits lange etablierte und damit meist eher preisgünstige Therapien, insbesondere Festbetragsarzneimittel, als Vergleich heranzuziehen. Die Messlatte liegt also eher niedrig, und der Zusatznutzen sollte vergleichsweise leicht nachzuweisen sein. Ein Problem können jedoch die fehlenden Daten sein, wenn der Hersteller eine andere Vergleichsmedikation untersucht hat.

Folgen für die Preisverhandlungen

Ein weiteres Problem zeichnet sich für die anstehenden Preisverhandlungen ab: Gegenüber einer alten Vergleichsmedikation könnte ein Zusatznutzen vergleichsweise einfach nachweisbar sein, aber damit dürfte auch die Grundlage für Preisverhandlungen niedrig sein. Wenn die Innovation mit einem Festbetragsprodukt verglichen wird, muss der Hersteller möglicherweise einen Preis knapp oberhalb des Festbetragsniveaus befürchten. Bei einem Vergleich mit einem innovativen Wirkstoff dürfte die Messlatte für den Zusatznutzen höher liegen, die Grundlage für die Preisverhandlung aber wohl auch, sodass im Ergebnis ein deutlich höherer Preis zu erwarten wäre. Die Wahl der Vergleichsmedikation könnte demnach eine Vorentscheidung über den künftigen Preis sein.

Wenn sich der Preis neuer Wirkstoffe dagegen am hohen Niveau bisheriger Innovationen orientiert, würde das geltende Preisniveau fortgeschrieben. Dies wäre keineswegs als industriefreundliche "Nebenwirkung" zu betrachten, sondern entspräche den früheren Konzepten. Denn eine solche Preisentwicklung hatte bisher auch das IQWiG mit seinem Effizienzgrenzenkonzept suggeriert. Der beschriebene Effekt würde ohnehin im Zeitverlauf abnehmen, weil die früheren Anstiegsraten der Preise damit nicht fortgeschrieben würden. Ein spezielles Problem dieser Vorgehensweise wäre allerdings die Benachteiligung von Indikationsgebieten mit geringer Innovationstätigkeit, weil sich die Preise solcher seltenen Innovationen dann mangels anderer Vergleichsmöglichkeiten an alten Substanzen orientieren müssten.

Problem Indikationsaufspaltung

Als weiteres großes Problem erweist sich der Trend zur Aufspaltung der Indikation in viele Patientengruppen. Da "Nutzen" ein subjektives Konzept ist, das aus der Perspektive der Patienten zu sehen ist, lassen sich dafür regelmäßig gute Gründe finden. Teilweise werden die Differenzierungen auch damit begründet, dass die Vergleichstherapie für die Indikation zugelassen sein muss. So können für verschiedene Teilpopulationen unterschiedliche Vergleichsmedikationen nötig sein. Doch die Ergebnisse dieser Aufteilungen bestätigen offenbar den strategischen Leitspruch "divide et impera": Für immer kleinere Populationen wird es immer schwerer, passgenaue und qualitativ hochwertige Daten zu liefern. Wenn fehlende Daten aber mit fehlendem Zusatznutzen gleichgesetzt werden, führt dieser Trend dazu, dass bei immer weniger Produkten ein Zusatznutzen anerkannt wird. Dieses Problem wäre langfristig zu lösen, wenn die Populationen vor den Studien einvernehmlich festgelegt würden und die Studien entsprechend angelegt werden könnten. Wenn dagegen im Nachhinein dogmatisch über das Studienkonzept gestritten wird und umfangreiche Studien deswegen unbeachtet bleiben, fördert dies nicht den Erkenntnisgewinn.

Doch auch bei einem Konsens über das Studiendesign lässt die Aufteilung in mehrere Populationen mit unterschiedlichen Ergebnissen Schwierigkeiten bei den Preisverhandlungen erwarten. Denn letztlich muss ein gemeinsamer Preis für alle Indikationsgruppen ausgehandelt werden. Bei den Verhandlungen zur Rahmenvereinbarung über die Preisverhandlungen hatte sich der GKV-Spitzenverband daraufhin für einen gewichteten Preis ausgesprochen. In der Rahmenvereinbarung wurde jedoch nur festgeschrieben, dass die Vertragsparteien eine erwartete Verordnungsmenge festlegen.

Strategien für die Hersteller

Die weitere Entwicklung wird wesentlich vom Verlauf der Preisverhandlungen abhängen. Bisher kann nur spekuliert werden, wie der künftige Preis vom nachgewiesenen Zusatznutzen abhängt, welche Rolle dabei der Preis des Vergleichsproduktes hat und welche weiteren Aspekte berücksichtigt werden. Dabei ist insbesondere an den Aufwand für die Forschung und Entwicklung sowie an die Vergleichspreise in anderen Ländern zu denken. Wie diese europäischen Vergleichspreise zu ermitteln sind, war ein wesentlicher Streitpunkt bei den Verhandlungen über die Rahmenvereinbarung für die Preisverhandlungen. Hierzu wurde die Schiedsstelle angerufen.

Die Preisverhandlungen werden auch zeigen, ob die Wahl des Vergleichsprodukts wirklich eine Vorentscheidung über den künftigen Preis ist. Dies könnte dazu führen, dass weitere künftige Innovationen nicht – oder zumindest zunächst nicht – in Deutschland eingeführt werden. Auf den deutschen Markt zu verzichten, könnte aus Herstellersicht mehr bringen, als sich auf einen Quasi-Festbetrag einzulassen, der zugleich das Preisniveau für andere Länder senkt. Ein vorläufiger Verzicht auf den deutschen Markt würde auch die Chance bieten, in anderen Ländern Erfahrungen mit dem neuen Arzneimittel zu sammeln und sich später mit einer verbesserten Datengrundlage der deutschen Nutzenbewertung zu stellen. Das Argument der AMNOG-Befürworter, das neue Gesetz verzögere die Einführung von Innovationen nicht, wäre dann widerlegt.

Eine ganz andere Strategie für die Hersteller könnte dagegen sein, sich gar nicht auf das neue Verfahren einzulassen, keinen Zusatznutzen zu beanspruchen und das neue Produkt in eine Festbetragsgruppe einordnen zu lassen. Denn dann kann ein höherer Preis verlangt werden, der bei den Patienten zu einer Aufzahlung führt. Damit bliebe die Chance, die verordnenden Ärzte vom Produkt zu überzeugen. Privatpatienten und aufzahlungsbereite GKV-Patienten wären besser als gar kein Markt. Außerdem würde so der Referenzpreis für das Ausland nicht beeinträchtigt. Der Hersteller hätte damit vielleicht mehr Freiheiten, als wenn er sich der Nutzenbewertung stellt und auf eine Preisverhandlung mit ungewissem Ausgang einlässt.

Damoklesschwert über allen patentgeschützten Arzneimitteln

Bei allen diesen Überlegungen muss mittel- bis langfristig ein weiterer Aspekt beachtet werden, der bisher nicht zum Tragen kommt: Gemäß § 35a (6) SGB V kann der G-BA auch für bereits im Verkehr befindliche Arzneimittel eine Nutzenbewertung veranlassen. Laut Gesetz sind vorrangig solche Arzneimittel zu bewerten, die für die Versorgung von Bedeutung sind oder mit anderen bereits bewerteten Arzneimitteln im Wettbewerb stehen. Damit schwebt über fast allen marktrelevanten patentgeschützten Arzneimitteln das Damoklesschwert, plötzlich kurzfristig eine Nutzenbewertung vorlegen zu müssen. Der G-BA allein mag einen Plan haben, wann dieser Tag kommt, aber die Hersteller dürften sich großenteils schon jetzt darauf vorbereiten. Die Analyse der laufenden Bewertungsverfahren sollte daher keineswegs nur potenzielle Innovatoren, sondern alle Marktbeteiligten interessieren.

DAZ 2012, Nr. 6, S. 82