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Arzneimittelmanagement
Dickmacher Valproinsäure
Spätestens seitdem die Neurologen Egger und Brett ihre 1981 [14] erhobenen Studienergebnisse zum Einfluss einer Valproinsäure-Behandlung auf die Körpergewichtsentwicklung bei Kindern publiziert hatten, ist klar: Valproinsäure ist ein potenziell obesitogenes Pharmakon. Ursächlich verantwortlich gemacht wurde hierfür eine Störung der Fettsäureoxidation [3]. Jüngere Arbeiten verdeutlichen jedoch, dass der Körpergewichtsanstieg unter der Behandlung mit Valproinsäure auf ein multikausales Ursache-Wirkungs-Gefüge zurückzuführen ist. Dabei wird der Störung des hypothalamisch-hypophysären Systems und des Insulin- und Fettstoffwechsels eine zentrale Bedeutung beigemessen [58; 61] (siehe Abb. 1):
Hypothalamisch-hypophysäre Achse
Das hypothalamisch-hypophysäre Netzwerk ist für die Funktionsfähigkeit elementarer Lebensvorgänge (u. a. Reproduktion, Wachstum und Stressantwort) von essenzieller Bedeutung. Valproat stört dieses feinregulierte neuroendokrine Regelsystem auf mindestens zwei Ebenen (siehe Abbildung 1A). Zum einen ist es offenbar in der Lage, die Aktivität des sympathischen Nervensystems (reduzierte Catecholamin-Antwort) und die Thermogenese zu mindern; ein Effekt, der u. a. auf die GABAerge Wirkung von Valproinsäure zurückgeführt wird [3; 30; 58]. Beide Wirkungen reduzieren den Energieumsatz und können so den Anstieg des Körpergewichts begünstigen. Zum anderen moduliert Valproinsäure diejenigen Regionen im Hypothalamus, die für die Steuerung der Nahrungsaufnahme verantwortlich sind. Dabei scheint Valproinsäure insbesondere das Leptin-Neuropeptid-Y-System zu stören. Unter physiologischen Bedingungen gelangt das vom Fettgewebe sezernierte Pepetidhormon Leptin über die Blutbahn ins Gehirn, wo es im Hypothalamus an einen Rezeptor bindet. Auf diesem Weg "informiert" es das dort lokalisierte Hunger-Sättigungszentrum über die Größe der vorhandenen Fettspeicher: Gelangt viel Leptin ins Gehirn, wird dies vom Hypothalamus als Indikator für gefüllte Energiespeicher interpretiert. Die erhöhte Konzentration an rezeptorgebundenem Leptin führt so zu einer verminderten Synthese des Neurohormons Neuropetid Y (NPY), wodurch die Nahrungsaufnahme sinkt. Ein feinregulierter Regelkreis zwischen der Nahrungsaufnahme und dem Ausmaß der Energiespeicher ist somit sichergestellt [31; 39]. Valproinsäure kann dieses Regelsystem stören, indem es die Verarbeitung des Leptinsignals im Hypothalamus unterbindet. So ist Valproinsäure zumindest in vitro in der Lage, die neuronale Expression von SOCS3 (Protein-3 der Suppressor-of-Cytokine-Signaling-Familie) zu steigern [6]. SCOS-3 hemmt die Weiterleitung des Leptinsignals und ist hierdurch an der Entstehung einer Leptinresistenz beteiligt [21; 32; 40]. Valproinsäure könnte auf diesem Weg die Bildung des orexinogenen Neurohormons NPY und damit die Nahrungsaufnahme steigern – trotz normaler oder sogar erhöhter zirkulierender Leptinspiegel, wie sie bei übergewichtigen, mit Valproinsäure behandelten Patienten häufig nachzuweisen sind [58; 61]. Längerfristig würde so eine positive Energiebilanz erzielt, mit der Folge, dass das Körpergewicht zunimmt.
Leptinclearance
Das im Blut befindliche Leptin liegt in zwei Formen vor: frei zirkulierend und gebunden an Proteinfraktionen. Das wichtigste Leptin-Bindungsprotein ist der lösliche Leptinrezeptor (sLR; soluble leptin receptor). Generell gilt: je höher der Körpermassenindex (BMI) bzw. der Fettanteil ist, desto geringer ist die sLR-Konzentration im Blut [41; 57]. Entsprechend variiert der Anteil des freien und gebundenen Leptins in Abhängigkeit von der Fettmasse. Während bei gesunden und schlanken Personen etwa 50 % des Leptins in sLR-assoziierter Form vorliegen, sinkt dieser Wert bei stark Übergewichtigen auf < 5 % [57]. Umgekehrt nimmt die sLR-Konzentration unter Gewichtsreduktion zu [29; 41; 47; 57]. Der sLR-Spiegel ist für die Leptinwirkung von physiologischer Relevanz: Je mehr Leptin an sLR assoziiert ist, desto geringer der Leptinabbau und die Leptin-Clearance. Entsprechend fungiert das Bindungsprotein als eine Art "Leptin-Reservoir", wodurch die Leptinwirkung modifiziert wird [58]. Ein Abfall der sLR-Spiegel, wie er unter Monotherapie mit Valproinsäure nachgewiesen wurde [46], könnte das Leptin-System stören und eine Gewichtszunahme begünstigen: zum einen direkt, über einen Abfall von NPY (Stichwort "zentrale Leptinresistenz"; bislang spekulativ) (siehe Abb. 1B); zum anderen indirekt über die Dysregulation der Insulin-Glucose-Homöostase (Stichwort "periphere Leptin- und Insulinresistenz") [20; 46; 58]. Insgesamt jedoch scheint die Veränderung des Leptinsystems unter Valproattherapie primär die Folge und nicht die Ursache der Gewichtszunahme zu sein [58].
Ghrelinsystem
Ghrelin ist ein von neuroendokrinen Zellen der Magenmukosa gebildetes Peptid. Es wird bei Nahrungskarenz vermehrt in die Blutbahn abgegeben, wirkt im Hypothalamus als Leptinantagonist und steigert die Sekretion des orexinogenen Neuropeptids NPY. Insgesamt fördert es so die Nahrungsaufnahme [42; 50]. Unter Valproinsäure-Therapie wurde bei präpubertären Jugendlichen ein Anstieg der Ghrelinspiegel nachgewiesen. Es wird vermutet, dass die parallel dazu beobachtete Zunahme des Körpergewichts auf den veränderten Ghrelinstoffwechsel zurückzuführen ist [18] (siehe Abb. 1C). Allerdings konnten andere Studien unter der Behandlung mit Valproinsäure keinen Anstieg der Blut-Ghrelinkonzentration nachweisen [7 – 8; 44]. Insgesamt legen die Daten nahe, dass allenfalls der zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung zu beobachtende Anstieg des Körpergewichts auf Veränderungen im Ghrelinsystem zurückzuführen ist [58].
Fettgewebe
Das Fettgewebe fungiert nicht nur als Fettspeicher; vielmehr stellt es eine Art endokrines Organ dar, das eine Reihe von Stoffwechselmediatoren und Hormonen sezerniert. Ein für die Glucose- und Insulinhomöostase bedeutsames Fettgewebshormon ist das Peptid Adiponektin. Adiponektin verbessert die Insulinsensitivität in der Peripherie und hemmt die Glukoneogenese sowie die Glucosefreisetzung in der Leber. Insgesamt wirkt es so einer Insulinresistenz und Hyperinsulinämie entgegen. Entsprechend gilt bei gesunden Personen: Je geringer die viszerale Fettmasse, desto höher die Adiponektinspiegel und die Insulinsensitivität [54]. Valproinsäure vermindert die Adiponektinsynthese – ein Effekt, der dosis- und zeitabhängig ist und vermutlich über eine Down-Regulation der Histon-Deacetylase bzw. des Transkriptionsfaktors CEBPα vermittelt wird [58]. Valproinsäure könnte auf diesem Weg eine Insulinresistenz und eine damit in Zusammenhang stehende kompensatorische Hyperinsulinämie fördern (siehe Abb. 1D). Letztere steht in ursächlichem Zusammenhang mit dem Anstieg des Körpergewichts unter Valproinsäure-Therapie [2; 58; 45]. Tatsächlich fördert die Mehrsekretion an Insulin in mehrfacher Weise die Zunahme der Körperfettmasse [54]:
(1) Insulin ist ein potenter Induktor der Adipogenese, indem es die Ausdifferenzierung mesenchymaler Stammzellen zu Präadipozyten und weiter zu Adipozyten stimuliert.
(2) Insulin forciert im Frühstadium der Insulinresistenz die Bildung von Fettgewebe, indem es die Nahrungsaufnahme und damit das Substratangebot steigert.
(3) Insulin ist das wichtigste anabole Hormon des Fettstoffwechsels. Es steigert nicht nur die Aufnahme von Fettsäuren aus dem Blut in das Fettgewebe (Mechanismus: Induktion der Lipoproteinlipase) und die Neubildung von Fettsäuren; auch die Lipolyse wird durch Insulin gehemmt.
Die oben beschriebenen Vorgänge münden in einen sich gegenseitig aufschaukelnden Prozess, bestehend aus Hyperinsulinämie, insulinstimulierter Fettgewebsbildung und einer dadurch verstärkten Insulinresistenz, wodurch wiederum die Insulinsekretion ansteigt.
Blut
Im Blut konkurriert Valproinsäure mit freien Fettsäuren (FFS) um die Bindung an das Transportprotein Albumin. Folglich steigt der Anteil der nicht an Albumin assoziierten Fettsäuren unter der Gabe von Valproinsäure [64 – 65]. Das Angebot an lokal verfügbaren freien Fettsäuren könnte zudem dadurch gesteigert werden, indem Valproinsäure ein Carnitin-Defizit bedingt und so die β-Oxidation der Fettsäuren vermindert (Übersicht bei [55]). Tatsächlich ist der oxidative Abbau von freien Fettsäuren unter Valproinsäure-Gabe beeinträchtigt [1; 5]. In der Skelettmuskulatur steigert das Überangebot an freien Fettsäuren die Neusynthese von Lipiden. Längerfristig führt dies zur intramuskulären Lipidakkumulation, unter anderem von Ceramiden und Diacylglycerol. Beide Verbindungen beeinträchtigen die Weiterleitung des Insulinsignals in die Muskelzellen und induzieren so eine periphere Insulinresistenz (Übersicht bei [54]) (siehe Abb. 1E).
Pankreas
Valproinsäure stimuliert die Insulinsekretion des exokrinen Pankreas (siehe Abb. 1F). Dies beruht auf zwei Mechanismen. Zum einen löst Valproinsäure eine Depolarisierung der β-Zellmembran aus. Diese wiederum öffnet spannungsabhängige Calcium-Kanäle und führt über den Einstrom von Calcium-Ionen zur Exozytose des im Sekretgranula gespeicherten Insulins. Dabei ist der Effekt von Valproinsäure auf die Insulinabgabe zeit- und dosisabhängig [35]. Unabhängig hiervon stimulieren freie Fettsäuren, wie sie unter der Gabe von Valproinsäure vermehrt zur Verfügung stehen (siehe oben), die Insulinsekretion. Beide Mechanismen forcieren die unter der Behandlung mit Valproinsäure häufig zu beobachtende Hyperinsulinämie [33; 35].
Valproinsäure-induzierter Gewichtsanstieg – Häufigkeit und Risikofaktoren
Wie oben beschrieben, beeinflusst Valproinsäure in multipler Weise die Energie- und Insulinhomöostase des Organismus. Es kann daher nicht verwundern, dass die Zunahme des Körpergewichts eine der häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen von Valproinsäure ist [48; 58; 61]. Angaben über die Häufigkeit der Gewichtszunahme bei Erwachsenen schwanken zwischen 16 % [52] und 72 % [43]. Basierend auf einer kürzlich von einem Forscherteam um Alberto Verrotti in der Zeitschrift Obesity Reviews zusammengefassten Auswertung von zehn jüngeren Studien kann geschlossen werden, dass Valproinsäure bei etwa 50 % der Erwachsenen einen Gewichtsanstieg bedingt [58]. Bei Kindern und Jugendlichen (16 Studien) bewegen sich die Zahlen in einer ähnlichen Größenordnung. Je nach Untersuchung variieren die Angaben zur Häufigkeit des Gewichtsanstiegs zwischen 11 % [13] und 70 % [4]. Im Mittel sind etwa 40 % der Kinder und Jugendlichen betroffen [58].
Wie die differenzierte Auswertung der Studiendaten zeigt, wird das Risiko und Ausmaß einer Valproinsäure-assoziierten Gewichtszunahme von einer Reihe von Faktoren bestimmt. [58]:
Geschlecht: Sowohl das Risiko als auch das Ausmaß des Gewichtsanstiegs ist bei weiblichen Personen stärker als bei Männern. Auch nehmen Frauen meist deutlicher an Körperfettmasse zu als Männer.
Lebensphase: Ein Anstieg des Körpergewichts wird besonders häufig bei Mädchen beobachtet, die während bzw. nach der Pubertät mit Valproinsäure behandelt werden.
Dauer der Pharmakotherapie: Das Risiko einer Valproinsäure-induzierten Gewichtszunahme nimmt unter chronischer Valproinsäure-Therapie zu. Insgesamt wird der stärkste Gewichtsanstieg im Verlauf der ersten drei Behandlungsmonate beobachtet; der Gewichtspeak wird in der Regel nach etwa sechs Monaten erreicht.
Dosis der Pharmakotherapie: Die Mehrzahl der Studien lässt keinen Zusammenhang zwischen der täglich applizierten Valproinsäuremenge und dem Ausmaß des Gewichtsanstiegs erkennen.
Ausgangsgewicht: Patienten, die bereits vor Beginn der Behandlung übergewichtig sind, weisen meist ein erhöhtes Risiko auf, weiter an Gewicht zuzunehmen.
Pharmakodynamik und -kinetik von ValproinsäureWirkmechanismus Valproinsäure moduliert eine Reihe neurochemischer Prozesse, die für die antikonvulsive Wirkung der Substanz verantwortlich sind. Dazu zählen:
Pharmakokinetische Daten
Metabolismus Der Großteil des Valproats wird in der Leber abgebaut; nur ein geringer Anteil von etwa 3 % gelangt unverändert in den Urin. Hauptabbauwege sind die direkte Glucuronidierung und die oxidative Metabolisierung via β- und ω-Oxidation. Während im Zuge der β-Oxidation atoxische bzw. gering-toxische Produkte entstehen, geht der ω-oxidative Abbau mit der Bildung problematischer Substanzen einher. Insbesondere der Metabolit 2-Propyl-4-Pentansäure (4-en-Valproinsäure) wird für die hepatotoxischen Effekte der Valproinsäure verantwortlich gemacht. Quelle: [55] |
Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie und die Folgen
Die durch Valproinsäure bedingte Gewichtszunahme ist in mehrfacher Hinsicht problematisch:
Medikations-Compliance
Ein Anstieg der Fettmasse ist häufig kosmetisch unerwünscht. Insbesondere junge, weibliche Personen fürchten die Entwicklung von Übergewicht. Nicht zuletzt deshalb zählt der Gewichtsanstieg zu den Hauptgründen für einen vorzeitigen Behandlungsabbruch [26].
Metabolisches Syndrom
Der Gewichtsanstieg ist meist begleitet von einer Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (siehe Abbildung 2). Valproinsäure verstärkt die Insulinresistenz unabhängig vom Übergewicht [17]. Selbst schlanke Personen entwickeln unter der Therapie mit Valproinsäure gehäuft eine Insulinresistenz und ein damit assoziiertes metabolisches Syndrom (MetS) [37]. Nach neueren Studien ist davon auszugehen, dass 35 bis 45 % der mit Valproinsäure behandelten Patienten ein MetS aufweisen [27; 37 – 38]. Die damit in Zusammenhang stehende Hyperinsulinämie ist mit einer Reihe unerwünschter Begleiteffekte verbunden [54]:
(1) Ovar: Die Ovarien zählen zu den besonders insulinsensitiven Zellen. Unter Einfluss von Insulin synthetisieren sie vermehrt Testosteron. Gleichzeitig vermindert Insulin die Bildung des sexualhormon-bindendenden Globulins (SHGB), so dass die Konzentration des freien und biologisch aktiven Testosterons steigt. Die Folge ist ein Hyperandrogenismus, wie er in einer Vielzahl von Studien bei Frauen unter Valproinsäure-Therapie nachgewiesen werden konnte. Dieser Effekt wird zusätzlich dadurch verstärkt, indem Valproinsäure die Testosteronproduktion im Ovar stimuliert. Auf dem Boden dieser Steroid-Stoffwechselstörung können sich dann manifeste Endokrinopathien wie Hirsutismus, Amenorrhoe und ein pylozystisches Ovarsyndrom (PCOS) entwickeln. Letzteres ist bei mit Valproinsäure behandelten Patientinnen häufig anzutreffen; insbesondere dann, wenn sie übergewichtig sind [60]. So zeigt eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von elf Studien: Verglichen mit Epilepsiepatientinnen, die keine Valproinsäure erhalten, weisen mit Valproinsäure behandelte Frauen ein zwei- bis dreifach erhöhtes PCOS-Risiko auf [23].
(2) Leber: Hier steigert Insulin die Expression des Transkriptionsfaktors SREBP-1c, einem Induktor von Schlüsselenzymen der Lipogenese. Entsprechend wird vermutet, dass die Steigerung der hepatischen Trigylzeridsynthese, wie sie bei insulinresistenten Personen beobachtet wurde, Ausdruck der Hyperinsulinämie ist. Die vermehrt gebildeten Trigylzeride gelangen in Form von VLDL-Partikeln ins Blut, woraus eine Hypertriglyzeridämie resultiert, was wiederum einen Abfall des HDL-Cholesterols bedingt [54]. Folge: Entwicklung einer Dyslipoproteinämie, wie sie bei Patienten unter Valproinsäure-Therapie häufig anzutreffen ist [9]. Daneben kann die Hyperinsulinämie die Ausbildung einer nicht-alkoholischen Fettleber (nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD) begünstigen. Etwa 35 bis 60 % der Valproinsäure-Patienten sind davon betroffen [59; 34 – 36]. Dies umso mehr, als Valproinsäure den mitochondrialen Fettsäurestoffwechsel beeinträchtigt und so der Entstehung einer NAFLD Vorschub leistet [1; 51].
(3) Gefäßendothel: In der Gefäßwand kommt es bei Hyperinsulinämie zu einer verminderten Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) bei gleichzeitig gesteigerter Bildung von Endothelin 1 (ET-1). Ausdruck dieser Dysbalance ist die endotheliale Dysfunktion, u. a. gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und erhöhte vaskuläre Permeabilität (Übersicht bei [53]). In Verbindung mit dem bei Insulinresistenz zu beobachtenden Anstieg des Proinsulin-Insulin-Quotienten und einer dadurch bedingten Mehrsynthese von PAI-1 (Plasminogen Aktivator Inhibitor 1) – einer antifibrinolytischen Verbindung – fördert Hyperinsulinämie so die Atheroskleroseentstehung bzw. das Risiko für Infarkte [54].
(4) Niere: In den Nierentubuli stimuliert Insulin die Rückresorption von Natrium und Wasser aus dem Primärharn. Dies hat eine Volumenexpansion des Extrazellularraums und letztlich eine Erhöhung des Blutdrucks zur Folge. Auch ist bekannt, dass Insulin die tubuläre Harnsäure-Clearance herabsetzt, woraus eine Hyperurikämie resultieren kann, die wiederum das Risiko für Gicht erhöht [54].
Insgesamt steigert die vierfache Stoffwechselstörung aus abdominaler Adipositas, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Dyslipoproteinämie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [54]. Inwieweit Valproinsäure langfristig das Atheroskleroserisiko erhöht, ist allerdings nicht abschließend geklärt [25]. Die ungünstige Beeinflussung kardiovaskulärer Riskofaktoren (u. a. Anstieg von Lipoprotein (a), Homocystein, oxidativer Stress, Triglyceride) lässt jedoch vermuten, dass Patienten mit Valproinsäure-assoziiertem MetS einem erhöhten kardiovaskulären Erkrankungsrisiko ausgesetzt sind [9-10; 63; 66]. So konnte u. a. nachgewiesen werden, dass die Langzeitbehandlung mit Valproinsäure mit einer Verdickung der Intima Media der Halsschlagader (IMD; intima-media-thickness), einem Frühzeichen einer subklinischen Atherosklerose, in Zusammenhang steht [10; 15].
Fazit und Empfehlungen für die Praxis
Valproinsäure zählt nach wie vor zu den wirksamsten Breitband-Antiepileptika. Die insgesamt günstige Nutzen-Risiko-Relation macht es mit Recht zum Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von generalisierten und nicht näher klassifizierten Anfallsformen [12]. Das Indikationsspektrum von Valproinsäure hat sich in den letzten Jahren zudem weiter ausgedehnt. So findet die Substanz sowohl in der Migräneprophylaxe [16] als auch zur Prophylaxe bipolarer affektiver Störungen [11] Verwendung. Die Zahl der mit Valproinsäure therapierten Patienten ist damit eher im Steigen begriffen. Wenngleich Valproinsäure im Allgemeinen sehr gut verträglich ist, mehren sich die Befunde, dass Valproinsäure die Insulinhomöostase beeinträchtigt. Auf diese Weise fördert es die Entstehung von Hyperinsulinämie, Übergewicht und Dyslipoproteinämien und damit die Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Damit verbunden sind Störungen im Stoffwechsel der Steroidhormone, die bei Frauen die Ausbildung eines pylozystischen Ovarsyndroms begünstigen. Auch der Manifestation einer nicht-alkoholisch bedingten Fettleber wird Vorschub geleistet. Insgesamt ist davon auszugehen, dass die genannten metabolischen Komplikationen bei etwa 50 % der mit Valproinsäure behandelten Patienten auftreten [58; 61]. Problematisch ist, dass der Gewichtsanstieg bei fortgesetzter Pharmakotherapie persistiert. Dies verringert die Medikations-Compliance, so dass insbesondere junge, weibliche Personen die Valproinsäure-Behandlung vorzeitig abbrechen [26].
Wie eine kürzlich in der Fachzeitschrift "Seizure" veröffentlichte Studie mit Kindern und Jugendlichen zeigt, können bereits relativ einfache verhaltenstherapeutische Maßnahmen dazu beitragen, einem Valproinsäure-induzierten Gewichtsanstieg entgegenzuwirken [26]. Für das Apothekenfachpersonal eröffnet sich damit die Chance, die Medikations-Compliance ratsuchender Patienten zu verbessern. Für die Praxis bietet sich das Vorgehen nach folgender Checkliste an [26; 58]:
Identifikation von Risikogruppen (liegt bereits vor Beginn der Valproinsäure-Therapie Übergewicht vor? Handelt es sich um weibliche Personen im Pubertäts- oder Postpubertätsalter?).
Aufklärung der Patienten bzw. der Eltern über den möglichen Gewichtsanstieg; Hinweis, dass dieser durch einfache Maßnahmen verhindert oder abgeschwächt werden kann (Verhaltensregeln siehe Tab. 1)
Steigt das Körpergewicht innerhalb des ersten Behandlungsmonats um ≥ 2 kg, so ist ein Wechsel der Medikation in Erwägung zu ziehen (Rücksprache mit dem behandelnden Neurologen und Umstellung auf z. B. Lamotrigin, einem gewichtsneutralen Antikonvulsivum). Durch Absetzen von Valproinsäure lässt sich meist ein relevanter Gewichtsverlust erzielen [24].
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Autor
Dr. Alexander Ströhle
Hohenstaufenstr. 31, 73312 Geislingen/Stg.
E-Mail: stroehle@nutrition.uni-hannover.de
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