- DAZ.online
- DAZ / AZ
- DAZ 44/2012
- Aufgaben der ...
Glucocorticoide
Aufgaben der Glucocorticoide
Inhaltsverzeichnis
Physiologie der Glucocorticoide
Als Glucocorticoide gelten prinzipiell alle Moleküle, die an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) binden. Im medizinischen Alltag werden damit die synthetischen Glucocorticoide bezeichnet, die als Arzneistoffe eingesetzt werden. Im Gegensatz dazu steht Cortisol (pharmakologisches Synonym Hydrocortison), die aktive Form des Cortisons, für das wichtigste körpereigene (endogene) Glucocorticoid. Da die Wirkmechanismen und Effekte für Cortisol wie für die Glucocorticoide weitgehend gleich sind, gilt das, was zur Physiologie über Cortisol gesagt wird, auch für die anderen weniger relevanten endogenen Corticosteroide sowie für die pharmakologischen synthetischen Glucocorticoide.
Synthese und Abbau
Die endogenen Glucocorticoide werden wie alle Corticosteroide in der Nebennierenrinde (NNR) gebildet (Abb. 1).
Das Grundgerüst bilden 4 Ringe (A-D) sowie 21 Kohlenstoffatome (C1 – C21) (Abb. 2). Die Produktion ist streng abhängig vom adrenocorticotropen Hormon (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen (HVL). Ohne ACTH gibt es keine Cortisol-Produktion in der Zona fasciculata der NNR.
Abb. 2: Struktur von Glucocorticoiden. Die Keton-Gruppe am -11 des Cortisons inaktiviert das Molekül.
Im Gegensatz zu den klassischen Transmittern wird Cortisol
nicht gespeichert, sondern ausschließlich über die Synthese reguliert.
Alle zwei bis drei Stunden wird das endogene Cortisol vollständig
umgesetzt. Cortisol ist der Hauptvertreter der endogenen Glucocorticoide
beim Menschen. Es kommt siebenmal häufiger im Plasma vor als
Corticosteron, der Hauptvertreter der endogenen Glucocorticoide bei
Nagetieren.
Alle Glucocorticoide werden fast vollständig in der Leber abgebaut via Hydrierungen und Reduktion von Ketogruppen sowie Glucuronidierung. Die unwirksamen Metaboliten werden über tubuläre Sekretion renal ausgeschieden, ein kleiner Teil über die Galle. Nur ein unwesentlicher Anteil des auszuscheidenden Cortisols ist noch wirksam.
Nebenniere – das lange verkannte endokrine Genie
Die Nebennieren tauchen erstmals in einer anatomischen Darstellung 1564 von Bartolomeo Eustachi auf (das ist der Anatom, nach dem die Röhre zwischen dem Mittelohr und dem Nasenrachen benannt ist), beim berühmten Andreas Vasalius besaßen die Nieren noch kein Nebenorgan. Noch zu Beginn des 20. Jahrhunderts war im Lehrbuch des Wiener Professors Alois Hyrtl zu lesen: "Die unbekannte Funktion der Nebennieren sichert dieses Organ vor lästigen Nachfragen in der Heilwissenschaft."
Transport im Plasma
95% des Cortisols werden im Plasma an Transcortin (syn. Cortisol-bindendes Globulin, CBG, aus der Leber) sowie niederaffin an Albumin gebunden. Diese Bindungen schützen Cortisol vor unspezifischer Anlagerung an Membranen, vor Inaktivierung bzw. Ausscheidung und stellen eine zirkulierende Hormonreserve dar. Nur der freie Teil, ca. 10% des zirkulierenden Cortisols, ist wirksam. Eine erhöhte Synthese von Transcortin, z. B. als Folge der "Pille" oder einer Schwangerschaft, erhöht auch den Gesamt-Cortisolspiegel. Umgekehrt führen Leberfunktionsstörungen zu niedrigen Transcortin- und Albumin-Spiegeln und erhöhtem freiem Cortisol.
! Ein Unterschied zwischen Cortisol und synthetischen Glucocorticoiden besteht in der hochaffinen Bindung von Cortisol an das Transcortin.
Die Wirkmechanismen der Glucocorticoide
Genomische Wirkung
Der Haupteffekt der Glucocorticoide ist die Expressionskontrolle vieler Gene (Abb. 3). Glucocorticoide penetrieren infolge ihres Steroidgerüstes gut durch die aus Steroidmolekülen aufgebaute Zellmembran. Im Zytoplasma binden sie an einen spezifischen Glucocorticoid-Rezeptor (GR). Zwei GR (ein sog. Homodimer) und Glucocorticoide bilden nach komplexen molekularen Aktivierungen wie der Abspaltung von Hitzeschockproteinen (Hsp) den Glucocorticoid/Cortisol-Rezeptor-Komplex. GR können auch Heterodimere mit dem Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) oder anderen Proteinen bilden. Fast ausnahmslos jede Zelle verfügt über 1.000 bis 10.000 GR-Moleküle. Der Komplex dissoziiert in den Zellkern und bindet an spezifische Regulationselemente in der DNA, sog. glucocorticoid-response elements (GRE). ! In jeder Zelle werden 10 bis 100 verschiedene Gene Cortisol-abhängig exprimiert.
Aldosteron und der Mineralocorticoid-RezeptorWeitgehend unabhängig von ACTH, aber positiv bzw. negativ reguliert von Angiotensin II und erhöhtem Kalium wird Aldosteron ausschließlich in der Zona glomerulosa gebildet (Abb. 1). Dieses Mineralocorticoid enthält als einziges Steroid am C-18 eine Aldehydgruppe, deren Bildung durch die nur in der Zona glomerulosa exprimierte C18-Hydroxylase katalysiert wird. Aldosteron bindet ausschließlich an den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR), der analog zu den Glucocorticoid-Rezeptoren die Transkription beeinflusst. ! Aldosteron besitzt nur 1/100 der Wirkstärke von Cortisol. Daher muss für einen spezifischen mineralocorticoiden Effekt das Cortisol in den Aldosteron-sensitiven, d. h. den MR-exprimierenden Zellen, effektiv inaktiviert werden. |
Abb. 3: Genomische Pharmakodynamik. Glucocorticoide (GC) binden im Zytoplasma an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), und der GC-GR-Komplex transloziert in den Zellkern. Dort wird die Genexpression durch Bindung von GC-GR-Dimeren an spezifische regulative DNA-Elemente induziert (Genexpression) oder gehemmt (Gensuppression). GC-GR-Monomere hemmen die Aktivität anderer Transkriptionsfaktoren (Transrepression) [nach Herdegen, 2011].
Glucocorticoide besitzen drei verschiedene genomische
Wirkungen, die in einer Zelle gleichzeitig ablaufen können und die
Komplexität der Glucocorticoid-Effekte erklären:
Aktivierung der Expression. Früher als zweitrangig unterschätzt, gilt heute die Genexpression als ähnlich wichtig wie die Transrepression. Wichtige exprimierte Zielgene (Tab. 1 und Tab. 2) sind Annexin A1, das die Phospholipase A2 hemmt, oder der GC-induced leucine zipper (GILZ), der die Transkription inflammatorischer Gene verhindert und die vorausgehende Signalkaskade blockiert.
- Unterdrückung (Suppression) der Expression über ein negatives GRE; dies betrifft nur 1% der Zielgene, darunter das POMC (Pro-Opio-Melanocortin). Von diesem Vorläufermolekül wird ACTH abgespalten. Die Suppression von POMC vermittelt die negative Rückkopplung von Cortisol und Glucocorticoiden auf die Hypophyse.
Hemmung anderer Transkriptionsfaktoren (sog. Transrepression). Damit modulieren die Glucocorticoide die Expression vieler Gene. Gerade die Unterdrückung der Immunantwort wird durch Transrepression z. B. von AP-1- oder NFκB-Transkriptionsfaktoren bewirkt. Dabei fangen Glucocorticoid-GR-Monomere andere Transkriptionsfaktoren ab, verändern Histonkomplexe oder beschleunigen die Degradation von RNA. Dazu gehört auch die Hemmung durch das Glucocorticoid-induzierte Protein GILZ.
Zusätzlich beeinflussen Glucocorticoide post-transkriptionale Aktivitäten und Proteinfunktionen.
! Das Prinzip der genetischen Wirkungen der Glucocorticoide gleicht dem anderer Steroide wie der Sexualhormone, Steroid-Vitamine oder der Schilddrüsenhormone.
Stimulation des Glucocorticoid-Rezeptors
! Fast jede Zelle besitzt tausende Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) – allein diese Aussage verdeutlicht die "Sprengkraft", die eine fehlerhafte oder zu hohe Cortison-Therapie besitzen kann. Die α-Isoform des GR (777 Aminosäuren groß) ist aktiv, die kleinere β-Isoform inaktiv. Die Funktion des β-GR ist noch unklar, er scheint Liganden abzufangen und Zellen vor zu starker Stimulation zu schützen. Die GR weisen charakteristische Spezifitäten für das Bindungsverhalten ihrer Liganden auf: Die Affinität für einen Liganden
ist grundsätzlich individuell,
unterscheidet sich zwischen Organen,
bleibt konstant für das ganze Leben.
Stimulation des Mineralocorticoid-Rezeptors
Der Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) funktioniert genauso wie der Glucocorticoid-Rezeptor. Cortisol bindet mit ähnlicher Affinität wie Aldosteron an den MR. Damit der MR nicht überstimuliert wird, wird Cortisol in den Aldosteron-sensitiven Zellen bzw. Organen durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11β-HSD2) inaktiviert. Dies lässt sich besonders gut an den Nieren zeigen, einem klassischen Aldosteron-sensitiven Organ.
Dauer der genomischen Wirkungen
Die Wirkung der Glucocorticoide setzt langsam ein und macht sich erst dann bemerkbar, wenn eine genügend hohe wirksame Konzentration des neu-synthetisierten Proteins erreicht ist. Deren Präsenz bestimmt dann die Dauer der durch Glucocorticoide angestoßenen Wirkungen, auch wenn die Glucocorticoide längst aus dem Blut verschwunden sind. Der Beginn der Wirkung bei Hemmung der Genexpression dauert noch länger, da erst die vorhandenen Proteine verschwinden müssen, bis sich das Fehlen der Neusynthese bemerkbar macht.
Die Applikationsart von Glucocorticoiden spielt daher für die Kinetik der genomischen Wirkung keine Rolle.
Dosis-Wirkung der genomischen Effekte
Die intrazellulären Effekte von Cortisol scheinen einer gewissen Konzentrations-Wirkungs-Beziehung zu folgen:
Niedrige zelluläre Konzentration: Bindung an den MR.
Mittlere bis hohe Konzentration: Bindung an und Absättigung aller GR.
Sehr hohe Konzentration: Transrepression z. B. via Hemmung von NFκB oder AP-1.
Nicht-genomische Wirkungen
In sehr hohen Dosen (> 200 mg Prednisolon-Äquivalent) werden Glucocorticoide als Notfalltherapeutika eingesetzt, z. B. bei allergischen Ödemen oder schwerem Asthmaanfall. Hier wirken sie innerhalb von Sekunden bis Minuten. Dies schließt eine Gentranskription aus, denn selbst die schnellste Proteinsynthese erfordert eine Latenzzeit von mindestens 60 Minuten.
Als nicht-genomische Mechanismen gelten direkte Membraneffekte wie "Membranabdichtung" bzw. "Membranstabilisierung" durch
Interkalierung in Zellmembranen, dadurch wird die osmotische Resistenz erhöht; auch intrazelluläre Membraneffekte werden beobachtet wie die Einlagerung in die Mitochondrienmembran,
Bindung an spezifische Membranproteine, sog. Glucocorticoid-Membranrezeptoren, die aber nichts mit den klassischen GR/MR zu tun haben,
Änderung der Elektrolytströme (Pumpen-Effekte) wie die Hemmung der Calcium- und Natrium-Passage durch die Membranen von Immunzellen,
Modulation von intrazellulären Signalwegen. Glucocorticoide blockieren die Signaltransduktion zum Vasocortin-1, das für die Histaminfreisetzung verantwortlich ist. Im Nervensystem wird im Zytoplasma die Lipidperoxidation bzw. die nachfolgende Bildung von Radikalen unterdrückt.
Eine Freisetzung von Catecholaminen mit nachfolgender Vasokonstriktion. Die erhöhte Empfindlichkeit von Catecholaminen nach Glucocorticoid-Gabe wird als "permissive Wirkung" bezeichnet.
! Die Sofortwirkungen treten erst im Mikromol-Bereich auf, wie nach i.v.-Gabe ultrahoher Glucocorticoid-Dosierungen.
Organspezifische Regulation der Cortisol-Wirkungen
Die individuelle Ansprechbarkeit einer Zelle bzw. eines Organs und damit auch die individuelle Wir-kung eines Glucocorticoids wird bestimmt durch
die Menge der exprimierten GR-Moleküle,
das Verhältnis von α- zu β-Isoform der GR,
die Aktivierung oder Inaktivierung von Cortisol, z. B. durch die 11β-HSD
die Hetero-Dimerisierung von GR und MR mit Änderung der Bindungsaffinität.
11β-HSD: Aktivator und Inaktivator
Die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (11β-HSD) liegen in zwei Formen vor, die die Aktivierung (HSD1) oder Inaktivierung (HSD2) von Glucocorticoiden katalysieren. Die HSD2 inaktiviert Cortisol durch Oxidation der 11-β-Hydroxygruppe zu inaktiven 11-Oxosteroiden in jenen Organen, die viele MR exprimieren und Aldosteron-sensitiv sind, wie den Nieren, dem Dickdarm oder der Plazenta. Cortisol liegt in den Nieren in einer 1000-fach höheren Konzentration als Aldosteron vor. Eine insuffiziente Inaktivierung von Cortisol kann dort über eine Stimulation des MR zur Vorlast- und damit Blutdruckerhöhung führen (s. u. Hochdruck durch Lakritze).
In der Leber, aber auch in Fettgewebe, Herz, Lunge oder Gonaden, bildet HSD1 durch Hydroxylierung am C-11 das Hydrocortison, das aktive Cortison (= Cortisol). Von den synthetischen Glucocorticoiden wird nur Prednison durch HSD1 zum Prednisolon aktiviert.
! HSD1 bestimmt die Glucocorticoid-Sensitivität, HSD2 die Mineralocorticoid-Sensitivität einer Zelle.
! Es sollte immer das bereits aktive Prednisolon verordnet werden, damit eine mögliche verminderte Syntheseleistung der Leber mit eingeschränkter Aktivierung von Prednison nicht zu berücksichtigen ist.
Endokrine Regulation
Der entscheidende Stimulator für die Cortisol-Produktion ist das ACTH (HWZ 7 – 12 min), das im Hypophysenvorderlappen (HVL) durch Stimulation des Corticotropin-Releasing-Hormons CRH aus dem Hypothalamus (HTL) gebildet wird. Das HTL-HVL-NNR-System ist das wichtigste stressregulierende endokrine System. Es zeigt grundlegende Eigenschaften, deren Berücksichtigung wesentlich für die richtige Anwendung von Glucocorticoiden ist:
Cortisol hemmt die Freisetzung von CRH-ACTH (hormonale Feed-back-Reaktion).
Die Sekretion von Cortison ist morgens um 8 Uhr maximal, um 16 Uhr betragen die Spiegel nur noch weniger als 50% und sind am frühen Morgen kaum noch nachweisbar.
Stress erhöht die Produktion von ACTH.
ACTH ist der bestimmende Reiz für die Cortisol-Freisetzung, die bereits 2 Minuten nach ACTH-Stimulation deutlich ansteigt.
Die Nebennieren sezernieren nur 6 Stunden am Tag, die tägliche Produktion beträgt in Ruheaktivität 10 bis 25, maximal 30 mg Cortisol.
Insgesamt gibt es 8 bis 12 Sekretionsepisoden von Cortisol, denen eine entsprechende "burst activity" von CRH und ACTH vorausgeht (Abb. 4).
Stress und Traumata: schwere Infektionen, Operationen, starke Schmerzen und Verletzungen, Geburt, Sauerstoffmangel, psychischer Stress einschließlich Depression, Kälteexposition oder Fieber aktivieren innerhalb von Minuten die CRH- und ACTH-Freisetzung und damit die erhöhte Cortisol-Produktion.
! Patienten mit NNR-Insuffizienz können nicht mehr mit einer Steigerung der endogenen Cortisol-Produktion auf diese Situationen reagieren.
Abb. 4: Zirkadiane Rhythmik der Gehirn-NNR-Achse. Das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) wird pulsatil aus dem Hypothalamus freigesetzt, seiner „burst activity“ folgt die Ausschüttung des ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen und unmittelbar darauf die von Cortison aus der NNR. Cortisol seinerseits hemmt die Freisetzung der zentralnervösen Mediatoren [nach Hatz , 2004].
Physiologische Wirkungen
Die Tabelle 1 und die Tabelle 2 geben einen Überblick über die mannigfachen Cortisol-Effekte und die Zielgene. ! Verstärkung dieser Wirkungen durch synthetische Glucocorticoide führen zu entsprechenden Wirkungen und Nebenwirkungen.
Immunsystem: Entzündungshemmung und Immunsuppression
Von besonderem pharmakologischem Interesse sind die komplexen Auswirkungen der Glucocorticoide auf das Immunsystem. Deshalb werden diese Effekte ausführlich beschrieben. Grundsätzlich lassen sich drei Wirkungsbereiche beschreiben, die ineinander übergehen:
Entzündungshemmung in der Frühphase der Entzündung durch Unterdrückung einer unspezifischen Immunantwort.
Entzündungshemmung in der Spätphase der Entzündung durch Abschwächung von spezifischen Immunantworten.
Veränderung der Zahl und Aktivität von Immunzellen. Neben hemmenden Effekten werden aber auch stimulierende Prozesse des Immunsystems beobachtet.
Glucocorticoide beeinflussen v. a. das sekundäre, weniger das primäre Immunsystem. Ihre Entzündungshemmung ist stärker als die immunsuppressive Wirkung.
Veränderung der Genexpression. Die Expression von antientzündlichen Proteinen ist mindestens so wichtig wie die Transrepression von Entzündungsmediatoren wie Zytokinen, Chemokinen etc. Besonders relevant ist die Expression der Lipocortine: Diese Proteine aus der Familie der Annexine sind die wichtigsten entzündungshemmenden Proteine und wahrscheinlich die zentralen Mediatoren der anti-inflammatorischen Effekte der Glucocorticoide. Lipocortine blockieren die Phospholipase A2, Cyclooxygenasen (v. a. COX-2) und Lipoxygenasen. Sie reduzieren damit die Bildung von entzündungsfördernden Prostaglandinen und Leukotrienen.
Mastzellen. Glucocorticoide unterdrücken die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus Mastzellen und Monozyten.
Veränderung von Granulozyten im Blut. Glucocorticoide verschieben Immunzellen zwischen dem Intra- und Extrazellulärraum. Dadurch sinkt im Blut die Zahl von Monozyten, basophilen und eosinophilen Leukozyten. Andererseits steigt die Zahl der neutrophilen Granulozyten, denn Glucocorticoide setzen sie aus dem Knochenmark frei, hemmen aber ihre Einwanderung ins Entzündungsgebiet. Dieser sog. Pooling-Effekt erreicht sein Maximum nach 4 bis 8 Stunden und normalisiert sich nach 72 Stunden.
Lymphozytopenie. Lymphozyten werden von Glucocorticoiden vielfältig beeinflusst. So wird die Abwanderung aus dem Knochenmark eingeschränkt oder die Reifung von Vorstufen unterdrückt. T-Helferzellen sind davon stärker betroffen als T-Suppressorzellen.
Hemmung der Zytokin-Produktion. Glucocorticoide supprimieren die Expression der klassischen Entzündungsmediatoren wie TNFα, Interleukin 1 (IL-1) oder Interferon γ (INFγ). Dadurch werden antiallergische und immunsuppressive Wirkungen erzielt sowie eine Fiebersenkung oder ein Rückgang der Akut-Phase-Proteine. In niedriger physiologischer Dosierung wird nur in den ruhenden T-Zellen die Zytokin-Produktion gehemmt; für die Hemmung in aktivierten Zellen sind höhere Glucocorticoid-Konzentrationen notwendig.
Hemmung der Antikörper. Der Mensch wie das Meerschweinchen gehören bezüglich der spezifischen Immunantwort zu den Cortisol-resistenten Spezies, denn Glucocorticoide hemmen kaum die Bildung von Antikörpern. Glucocorticoide können aber unter Langzeitgabe die Produktion von Immunglobulinen senken und die Funktion von Antikörpern beeinträchtigen wie z. B. die Antigenbindung.
Analgesie durch Entzündungshemmung
Glucocorticoide wirken in vielen Krankheitssituationen schmerzstillend. Diese Analgesie wird ausschließlich über die Entzündungshemmung erreicht.
Immunstimulation
In Abhängigkeit von der Dosis und dem pathophysiologischen Kontext können Glucocorticoide einschließlich des endogenen Cortisols vor allem in physiologisch niedrigen Konzentrationen auch Immunreaktionen stimulieren.
Hemmung der 11β-HSD1: eine Therapiestrategie gegen Diabetes?Die Bedeutung der 11β-Hydroxy-steroid-Dehydrogenasen (11β-HSD) für die Glucocorticoid-Wirkungen sowie die der Glucocorticoide für den Kohlenhydratstoffwechsel verdeutlicht eine Studie mit NCB13739, einem Inhibitor der HSD1. Dieser Hemmstoff wurde einmal täglich oral bei Typ-2-Diabetikern gegeben, die unter Metformin nur unzureichend eingestellt waren. Nach 12 Wochen war das HbA1c um 0,6% und die Insulinresistenz um 24% gesenkt, ebenso der Nüchternblutzucker. ! Möglicherweise ergeben sich hier weitere Therapieoptionen, z. B. gegen Osteoporose oder psychisch-kognitive Störungen, die mit einem zerebralen Hypercortisolismus verbunden sind. |
Störungen des Cortisol-Stoffwechsels und der Cortisol-Wirkung
Krankheiten oder genetische Mutationen können zu klinisch relevanten Störungen der Cortisol-Effekte führen.
Verminderung der Cortisol-Produktion
Atrophie der NNR wie bei M. Addison mit fehlender endogener Cortisol-Produktion.
Corticoid-Resistenz: Unter einer Glucocorticoid-Therapie kann sich die Ansprechbarkeit der Rezeptoren, ihre Expression oder die Signalweiterleitung in die Zelle vermindern. Auch angeborene Defekte sind beschrieben (s. u.).
Bei rheumatoider Arthritis oder Psoriasis kann CRH und ACTH vermindert sein und damit die Cortisol-Produktion.
Erhöhung der Cortisol-Produktion
Stress, körperlich wie psychisch.
Depression: Die Zunahme der Neurosteroide im ZNS und die erhöhte Aktivität des CRH gelten als wichtige Komponenten der Pathogenese affektiver Störungen (DAZ 2010, Nr. 5, S. 514 ff.).
Erhöhte ACTH-Produktion wie beim adrenogenitalen Syndrom mit Hyperplasie der Zona fasciculata.
Steigerung der Aktivität bzw. Expression von 11β-HSD1 im Entzündungsgebiet wie in Gelenken (Synovia) bei Rheumatikern.
M. Cushing.
Relevantes Hintergrundwissen
|
Zurück zum Inhaltsverzeichnis "Pharmako-logisch! – Glucocorticoide"
0 Kommentare
Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.