Botulinumtoxine

... und wie sie sich verteilen

Von Interesse ist die Verteilung der Toxine im menschlichen Körper. Zunächst ist es bemerkenswert, dass ein Protein nach oraler Exposition intakt bleibt und im Magen-Darm-Trakt nicht gespalten wird. Das Toxinmolekül ist von Hämagglutininen und weiteren Makromolekülen umgeben, die es offenbar vor einer Proteolyse im sauren Milieu des Magens schützen. Das Toxin muss mehrere Barrieren überwinden, um an den Wirkort, die Nervenendigungen, zu gelangen. Nach Anlagerung und aktivem Transport durch die Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts gelangt es in die systemische Zirkulation. Wie es die Blutgefäße wieder verlässt, ist nicht bekannt. Es überwindet nicht die Blut-Hirn-Schranke. Dies ist ein Unterschied zum Tetanustoxin, welches Krampfanfälle hervorrufen kann. Schließlich muss das Toxin in die cholinergen Nervenendigungen gelangen, ein Prozess der über die schwere Kette vermittelt wird, wie zuvor beschrieben.

Vielfältige therapeutische Nutzung

Die mögliche Anwendung der Botulinumtoxine als Arzneimittel geht auf Untersuchungen des Ophthalmologen Scott zurück. Nachdem er zunächst Versuche an Rhesusaffen durchgeführt hatte, behandelte er erstmals vor 30 Jahren eine kleine Gruppe von Patienten mit Strabismus (Schielen).

In den folgenden Jahren wurde das Neurotoxin bei weiteren augenärztlichen Indikationen, wie Blepharospasmus (Lidkrampf), eingesetzt. Im Jahr 1989 erfolgte die erste Zulassung durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA für die Indikationen Blepharospasmus und Nystagmus. Heute sind vier verschiedene Zubereitungen von verschiedenen Herstellern im Handel, die zum Teil auch für diverse weitere Indikationen, wie Zerebralparesen oder spastische Lähmungen nach Schlaganfall zugelassen sind (Tab. 1).

Die verabreichten Dosierungen sind extrem niedrig und liegen im Picogrammbereich. Anders ausgedrückt: eine handelsübliche Flasche mit Botulinumtoxin zur Herstellung einer Injektionslösung enthält nur 0,005% der Menge, die bei oraler Gabe für einen Menschen wahrscheinlich tödlich wäre [Arnon et al., 2001].

In den vergangenen Jahren sind auch mehrere Studien zum Einsatz des Neurotoxins A bei Patienten mit chronischer Migräne veröffentlicht worden. Insgesamt werden bis zu 39 Injektionen in verschiedene Muskeln im Kopf- und Nackenbereich gegeben. Der Wirkmechanismus bei dieser Indikation ist nicht bekannt, das Toxin blockiert jedoch die Freisetzung von Neurotransmittern, die mit der Schmerzentstehung im Zusammenhang stehen. Es wird vermutet, dass die Toxine die periphere und zentrale Sensibilisierung hemmen. Ein wichtiger Endpunkt in den Studien war die Reduktion der Tage mit Kopfschmerzen innerhalb eines Zeitraums von vier Wochen im Vergleich zu der Ausgangssituation. In der Gruppe mit Botox-Behandlung waren es 9 Tage, in der Placebogruppe nur 6,7 Tage [Diener et al., 2010; Frampton, 2012].

Standardisierung mit Mäusen

Ein Problem bei der Verwendung von Botox^® und ähnlichen Präparaten entsteht dadurch, dass die Zubereitungen biologisch standardisiert werden müssen. Eine "Einheit" entspricht dabei der Menge an Botulinumtoxin, die nach intraperitonealer Gabe bei Mäusen tödlich wirkt und zum Tod von 50% der behandelten Tiere führt (LD₅₀). Hier wird also ein Test angewandt, der in anderen Bereichen der Toxikologie weitgehend abgeschafft wurde. Im Sinne des Tierschutzes sind dringend Alternativen notwendig und scheinen auch möglich zu sein, wie die Entwicklung eines zellbasierten Testverfahrens zeigt, das zwar seit einigen Monaten zunehmend behördliche Akzeptanz findet, allerdings zur Zeit noch nicht zu einem generellen Ersatz der Tierversuche geführt hat.

Einheiten nicht übertragbar

Die Einheiten der einzelnen Präparate sind nicht identisch. Daher kann die Dosierung nicht von einem Präparat auf das andere übertragen werden. Um die Unterschiede deutlich herauszustellen, hat die US-amerikanische FDA verschiedene generische Bezeichnungen für die einzelnen Zubereitungen festgesetzt, die sich aber international noch nicht allgemein durchgesetzt haben. Die neuen Namen, wie Onabotulinumtoxin A (900 kDa), Abobotulinumtoxin A (900 kDa) oder Incobotulinumtoxin A (150 kDa) sollen deutlich machen, dass die Produkte von verschiedenen Clostridium -Stämmen gebildet werden, unterschiedlich produziert und isoliert werden, und sich auch hinsichtlich ihrer Molekülgröße unterscheiden können. Das Incobotulinumtoxin A ist frei von Komplexmolekülen und hat daher ein deutlich geringeres Molekulargewicht [Albanese, 2011].

In einigen Publikationen wird darauf hingewiesen, dass selbst bei identischem Molekulargewicht Unterschiede hinsichtlich Wirkung und Verträglichkeit feststellbar seien [Bentivoglio et al., 2009]. Direkte klinische Vergleichsstudien der Präparate untereinander sind allerdings kaum verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen

Die bei der Anwendung von Botulinumtoxin-Präparaten beobachteten möglichen unerwünsch-ten Wirkungen sind vielfältig. Sie treten in Abhängigkeit von der Indikation, der Dosierung, dem Ort der Injektion und nicht zuletzt der Injektionstechnik auf. Die Präparate dürfen daher nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis angewandt werden. Bei der Behandlung eines Blepharospasmus kommt es sehr häufig zu einer Ptosis des Oberlids, bei der Therapie einer zervikalen Dystonie tritt eine Ptosis seltener auf, allerdings sind Schluckbeschwerden, trockener Mund und Übelkeit häufig bis sehr häufig. Die Anwendung bei Hyperhidrosis axillaris ist sehr häufig mit Schmerzen an der Injektionsstelle und lokalen Reaktionen verbunden. Bei klinischen Studien zur Anwendung der Toxine bei chronischer Migräne lag die Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Erscheinungen (adverse events) bei 33,4% der Patienten in der Verum- und 13,7% in der Placebogruppe. Die Abbruchrate bei den Botox-Behandelten betrug 3,5% im Vergleich zu 1,4% in der Placebogruppe [Diener et al., 2010].

Seit dem Jahr 2009 verlangt die US-amerikanische FDA eine Black Box Warning für alle Präparate, die Botulinumtoxin enthalten: „The effects of BOTOX and all botulinum toxin products may spread from the area of injection to produce symptoms consistent with botulinum toxin effects.“ Hintergrund waren Meldungen an die Zulassungsbehörde über unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Injektion von Botulinumtoxin-haltigen Präparaten. Die Wirkstoffe hatten in Körperbereichen, die von der Injektionsstelle entfernt lagen, botulismusähnliche Nebenwirkungen verursacht (Atem- und Schluckbeschwerden, Blasenkontrollverlust, Sehstörungen, hängende Augenlider etc.). Mehrere Berichte betrafen Kinder, die hochdosierte oder Off-label-Injektionen erhalten hatten, um spastische Lähmungen als Folge von Zerebralparesen zu behandeln. In seltenen Fällen kam es zu Todesfällen. Die Risiken nehmen zu mit steigenden Dosierungen und Injektionen an mehreren Stellen [Kuehn, 2009].

Tödliches Risiko

Bei grob fehlerhafter Anwendung stellen Injektionen von Botulinumtoxin ein tödliches Risiko dar. In einer Klinik wurde eine Flasche mit 0,1 mg Botulinumtoxin A, das nicht für die Humananwendung hergestellt oder zugelassen war, in 10 ml aufgelöst. Ein Arzt injizierte sich selbst und drei weiteren Patienten einen Teil dieser viel zu konzentrierten Lösung aus kosmetischen Gründen im Gesichtsbereich. Alle Patienten mussten bereits zwei bis drei Tage später wegen des „iatrogenen Botulismus“ stationär behandelt werden, sie wurden mehr als einen Monat beatmet. Alle überlebten die schwere Intoxikation, der Arzt wurde zu drei Jahren Gefängnis verurteilt [Chertow et al., 2006].

Ästhetische Medizin

Bereits Ende der 1980er Jahre bemerkte eine Patientin, die wegen eines Lidkrampfes mit Botulinumtoxin behandelt worden war, eine Glättung ihrer Stirnfalten. Die erste klinische Studie mit Botulinumtoxin bei Patienten mit Glabellafalten markiert den Beginn der Anwendung dieser Stoffe in der ästhetischen Medizin. In den vergangenen Jahren ist die Injektion der Toxine in den USA zur häufigsten medizinisch-kosmetischen Maßnahme geworden. Seit 2002 sollen 11 Millionen Injektionen durchgeführt worden sein [Cartee und Monheit, 2011].

Von drei Herstellern werden in Deutschland Präparate angeboten, die zur Faltenbeseitigung entwickelt wurden. Sie sind unter den Namen Bocouture^®, Vistabel^® und Azzalure^® im Handel. Die offizielle Formulierung der Zulassung lautet zum Beispiel: „Bocouture wird angewendet zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens bei mittelstarken bis starken vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen beim Stirnrunzeln (Glabellafalten) bei Erwachsenen im Alter unter 65 Jahren, wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psychologische Belastung für den Patienten darstellt.“ Die Präparate unterscheiden sich in der Konzentration des Wirkstoffes bzw. der Menge pro Injektionsflasche von den in der Tabelle aufgeführten Präparaten.

Da die Toxinmengen, die für kosmetische Zwecke injiziert werden, relativ gering sind, gibt es bei sachgerechter Anwendung vergleichsweise wenig unerwünschte Wirkungen. Völlig risikofrei ist die Injektion auch bei diesen Indikationen nicht. Ödeme der Augenlider oder eine Ptosis sind häufiger als nach Placeboinjektionen. Darüber hinaus ist die Injektion mit leichten Schmerzen und möglichen Druckstellen bzw. leichten lokalen Blutungen verbunden. Unter diesen Aspekten ist die Entwicklung einer neuen Gel-Zubereitung zur lokalen Applikation von Interesse. Das Präparat mit der Bezeichnung RT001 ist derzeit in der klinischen Prüfung. Im direkten Vergleich beseitigte es leichte laterale Falten am Auge („Krähenfüße“) besser als Placebo [Brandt et al., 2010].

Botulinumtoxine werden in Zukunft zunehmend wichtige Arzneistoffe sein. Wie bei anderen pharmazeutisch verwendeten Substanzen muss bei jeder Anwendung eine sorgfältige Nutzen-Risikoabwägung vorgenommen werden. Der Abstand zwischen den therapeutisch verwendeten und den toxikologisch relevanten Dosen ist größer als bei manch anderen Arzneistoffen, allerdings liegen die Dosen im Pico- und Nanogrammbereich anstatt im Milligrammbereich und damit in einem ungewohnten Bereich auf der Größenordnungsskala. Der Abstand ist jedoch hinreichend groß, um eine sichere Therapie zu gewährleisten – wenn die Anwendung mit ausreichender Qualifikation und Fachkenntnis erfolgt.

Literatur:

Albanese, A. Terminology for preparations of botulinum neurotoxins. What a difference a name makes. JAMA 2011; 305:89 – 90

Prof. Dr. Ralf Stahlmann
Leiter des Masterstudiengangs Toxikologie
Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Luisenstr. 7, 10117 Berlin

DAZ 2012, Nr. 34, S. 46