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Ernährungsmedizin
Arginin bei Atherosklerose
Foto Alterfalter – Fotolia.com
Bereits Angehörige der altägyptischen Oberschicht litten an Atherosklerose [1; 8; 41], einer "variable[n] Kombination von Veränderungen der Intima, bestehend aus einer herdförmigen Ansammlung von Fettsubstanzen, komplexen Kohlenhydraten, Blut und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Calciumablagerungen, verbunden mit Veränderungen der Arterienmedia" [82]. Klinisch manifestiert sich die Gefäßveränderung u. a. als koronare Herzerkrankung (Angina pektoris; Herzinfarkt) und zerebrale Ischämie (Schlaganfall, vaskuläre Demenz). Atherosklerotische Erkrankungen stellen weltweit die Todesursache Nr. 1 dar; in Deutschland entfielen im Jahr 2010 15,5% aller Todesfälle auf ischämische Herzerkrankungen [96]. Sowohl in der Prävention als auch in der Therapie der Atherosklerose kommt der Ernährung eine zentrale Bedeutung zu [9; 54]. Diätetische Maßnahmen zielen u. a. darauf ab, Störungen der physiologischen, durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelten Endothelfunktion zu korrigieren und so die Symptomatik und Progression atherosklerosebedingter Erkrankungen zu verbessern [58; 94; 113]. In den letzten Jahren ist dabei die Aminosäure L-Arginin, das Substrat der endothelialen NO-Synthase, auf vermehrtes Interesse gestoßen [10; 14 – 15; 21; 23; 24 – 25; 46; 97; 102].
Pathophysiologie der Atherosklerose
Die Atherosklerose, umgangssprachlich auch als Arteriosklerose bezeichnet, ist eine chronische Erkrankung, die in mehreren Phasen verläuft. Symptomlose initiale Stadien können Jahrzehnte andauern, bevor abhängig von der Lage, der Dauer und dem Ausmaß der Arterienwandveränderung erste klinische Symptome auftreten. Es lassen sich – ausgehend vom gesunden Gefäß – drei Hauptstadien identifizieren (siehe Abb. 1) [57; 59; 65]:
Initialläsion: Die Frühphase der Atherogenese ist gekennzeichnet durch eine gesteigerte Monozytenadhäsion am Endothel und eine vermehrte Invasion von Leukozyten in die Intima. Histologische Veränderungen der Intima lassen sich nur in geringem Umfang nachweisen, darunter Ansammlungen von Makrophagen mit und ohne Lipidtröpfchen (siehe Abb. 1b).
Fettstreifen und Plaquebildung: Wenn sich Frühläsionen nicht zurückbilden, entwickeln sie sich fort und leiten weitere pathologische Veränderungen ein, die durch das Einsetzen reparativer Prozesse kompliziert werden. Kennzeichnend hierfür sind "Fatty-Streak-Läsionen" (Fettstreifen): Lipidansammlungen in der Intima, die mit dem bloßen Auge erkennbar sind. Sie tragen bei Progression zur Bildung atherosklerotischer Plaques bei. Plaques sind Aggregate, bestehend aus Lipiden, Bestandteilen der extrazellulären Matrix (Kollagen, Elastin, Proteoglykane) sowie nekrotischen Zelltrümmern (siehe Abb. 1c).
Instabile Plaques und Plaqueruptur: Als gemeinsame Endstrecke des atherosklerotischen Gefäßwandumbaus entstehen komplizierte Läsionen, die durch Ulzerationen und Verkalkungen charakterisiert sind. Bei Ruptur der fibrösen Plaquekappe kommt es zur lokalen Gefäßthrombose, die zum vollständigen Verschluss des Gefäßes führen kann (siehe Abb. 1d).
Abb. 1:
Stadien der Atherogenese:
1a: Gesundes Gefäß mit intaktem Endothel und unveränderter Intima sowie Media. 1b: Initialschritt der Atherogenese, gekennzeichnet durch frühe Endotheldysfunktion, Monozytenadhäsion und Einwanderung von Monozyten in die Intima. 1c: Ausbildung von Fettstreifen und atherosklerotischer Plaque. 1d: Endstrecke des atherosklerotischen Prozesses, gekennzeichnet durch instabile Plaque und Thrombenbildung. SMCs: Glatte Muskelzellen [65]
Endotheliale Dysfunktion – Schnittstelle zwischen Risikofaktoren und Atherogenese
Atherosklerotische Läsionen entstehen auf dem Boden einer lokalen Funktionsstörung des Endothels, der Endotheldysfunktion (syn. endotheliale Dysfunktion) (siehe Kasten "Endothel und Endothel(dys)funktion" am Ende des Textes) [40; 104]. Hierfür werden neben lange bekannten "klassischen" verstärkt auch neue kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abb. 3) verantwortlich gemacht [28; 43; 72]. Dabei ist das Ausmaß der Endotheldysfunktion umso ausgeprägter, je mehr Risikofaktoren gemeinsam auftreten [49]. Dies erklärt auch, weshalb sich die Faktoren hinsichtlich der Risikoabschätzung nicht etwa addieren, sondern potenzieren, wenn sie zusammentreffen (siehe Abb. 4).
Abb. 3:
Kardiovaskuläre Risikofaktoren.
Abb. 4:
Herzinfarktrisiko (pMI) herzgesunder Männer (40 – 60 Jahre) in Abhängigkeit vom LDL-Cholesterolspiegel und weiteren KHK-Risikofaktoren ([57], erstellt auf Basis von [36]).
Ist das Gefäßendothel längerfristig den schädigenden Einflüssen ausgesetzt, so verliert es zunehmend seine Integrität. In der Folge kommt es zu einer Reihe reaktiver Prozesse, die letztlich das klinische Bild der Atherosklerose bedingen.
Im Mittelpunkt des pathomechanistischen Geschehens stehen vaskulärer oxidativer Stress, eine Störung des NO-Stoffwechsels und lokale Inflammation. Im Einzelnen stellt sich die Atherogenese vereinfacht wie folgt dar [43; 65; 72; 74 – 75; 81]) (siehe Abb. 5):
Die mit der Schädigung des Gefäßendothels verbundene Permeabilitätssteigerung führt zur vermehrten Infiltration von LDL-Partikeln in den subendothelialen Raum. Natives LDL-Cholesterol unterliegt hier einer oxidativen Modifikation (Bildung von ox-LDL). Verantwortlich dafür sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS), insbesondere Superoxidradikale (O2 –). Quellen für O2 – bilden Enzyme wie NADPH- und Xanthinoxidase, die unter dem Einfluss von Endothelnoxen (u. a. LDL, Homocystein, Zigarettenrauch und Hypertonus) aktiviert und/oder verstärkt exprimiert werden (siehe Abb. 5).
OxLDL regt Endothel- und glatte Gefäßmuskelzellen zur Produktion chemotaktisch wirksamer Signalstoffe (MCP-1, MCSF-1) sowie von Adhäsionsmolekülen (VCAM-1, E-Selekton) an. Diese fördern die Adhäsion und Infiltration zirkulierender Monozyten in den subendothelialen Raum sowie ihre Transformation zu Makrophagen. Monozyten und ausdifferenzierte Makrophagen setzen Chemokine, Wachstumsfaktoren und Zytokine frei, darunter PDGF, TNF-α, MCP-1 und IL-1β. Diese vermitteln die Einwanderung weiterer Monozyten, die Proliferation und Migration von Zellen der glatten Muskulatur sowie die Thrombozytenaggregation.
Ausdifferenzierte Makrophagen fungieren als weitere Quelle von O2 –. Letztere reagieren mit dem für die Homöostase der Gefäßwand wichtigen Stickstoffmonoxid (NO) (siehe Infokasten 1) unter Bildung von Peroxynitrit (ONOO–), so dass der NO/ONOO–-Quotient sinkt. Durch die lokale Inaktivierung von NO entfällt dessen antiatherogene Wirkung. Folgen sind eine gesteigerte Thrombozyten- und Monozytenadhäsion am Endothel, Vasokonstriktion und -spasmus sowie die Proliferation und Migration medialer Muskelzellen in die Intima. Die Atherogenese wird zusätzlich durch die Bildung von Peroxynitrit verstärkt. In hohen Konzentrationen übt Peroxynitrit prooxidative und zytotoxische Effekte aus und vermindert die enzymatische Bildung von NO im Endothel (siehe Abb. 5).
Unter dem Einfluss der verstärkt gebildeten ROS nimmt die oxidative Schädigung der LDL-Partikel weiter zu. Höher oxidierte LDL werden von Makrophagen mittels Phagozytose über sogenannte Scavenger-Rezeptoren internalisiert. Die Aufnahme der oxidativ modifizierten LDL-Moleküle erfolgt hierbei unkontrolliert, da die Expression der Scavenger-Rezeptoren nicht rückkoppelnd gehemmt wird. Übersteigt die ox-LDL-Aufnahme eine kritische Grenze, konvertieren die Makrophagen zu lipidbeladenen Schaumzellen. Schaumzellen treiben ihrerseits das atherosklerotische Plaquewachstum an, indem sie wiederum reaktive Sauerstoffmetabolite freisetzen und die Lipidperoxidation unterhalten (siehe Abb. 5).
Mit fortschreitendem Prozess bilden sich ausgedehnte Ansammlungen von Schaumzellen, Fettstreifen (fatty streaks), Calciumeinlagerungen und Bindegewebswucherungen. Hierdurch engt sich das Lumen des betroffenen Gefäßabschnitts zunehmend ein, was im Extremfall bis zum völligen Verschluss des betroffenen Gefäßabschnittes führt. Die Folgen sind eine Minderperfusion der Gewebe (lokale Hypoxie) bzw. bei völligem Verschluss dessen Nekrotisierung.
Abb. 5:
Pathomechanismus der Atherogenese – Bedeutung von vaskulärem oxidativem Stress und Dysfunktion
des endothelialen NO-Systems (erstellt in Anlehnung an [74; 82; 101]). NO: Stickstoffmonoxid; ONOO-: Peroxynitrit; M-CSF: Makrophagenkolonien-stimulierender Faktor; SR: Scavanger-Rezeptor; MCP-1: Monozyten-Chemoattraktorprotein-1; PDGF: Blutplättchen-Wachstumsfaktor; LDL: LDL-Cholesterol; oxLDL: Oxidiertes LDL-Cholesterol; O2
–: Superoxidradikal; VCAM-1: Vaskuläres Adhäsionsmolekül 1; (↑): Gesteigert; (↓): Vermindert.
Ansatzpunkte für diätetische Maßnahmen – Stellenwert des Arginin-NO-Stoffwechselweges
Ausgehend von den oben erläuterten Befunden zur Ätiopathogenese ergibt sich für die Ernährungstherapie der Atherosklerose eine Reihe von Angriffspunkten (siehe Abb. 6).
Abb. 6:
Mögliche Ansatzpunkte einer diätetischen Therapie bei Endotheldysfunktion und atherosklerotischen Erkrankungen (erstellt auf Basis der Angaben von [113; 94; 28; 43; 72; 63]). +: Stimulierender Effekt; -: Senkender Effekt bzw. verbessert Symptomatik; (↑): Erhöht; (↓): Erniedrigt; ->: Führt zu bzw. manifestiert sich in Form von; SPS: Sekundäre Pflanzenstoffe
Aufgrund der ausgeprägten vasoprotektiven Eigenschaften von NO wird die Verbesserung der NO-Verfügbarkeit gegenwärtig als "generelles Ziel der Arteriosklerosetherapie angesehen" [57]. Diätetische Maßnahmen zielen daher darauf ab, Störungen der physiologischen, durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelten Endothelfunktion zu verringern und so die Progression und Symptomatik atherosklerose-bedingter Erkrankungen zu verbessern [58; 94; 113]. Erreichen lässt sich dies auf zweifache Weise: Zum einen indirekt durch Minimierung von Risikofaktoren, die mit der Endotheldysfunktion in Zusammenhang stehen; zum anderen durch direkte Maßnahmen, die eine unmittelbare Normalisierung der gestörten vaskulären NO-Redoxverhältnisse zum Ziel haben. In diesem Zusammenhang sind folgende Nährstoffe von Bedeutung [57]:
die Aminosäure L-Arginin, das Substrat der NO-Synthase;
Tetrahydrobiopterin (BH4), ein Cofaktor der NO-Synthase;
die Vitamine C und E, die als Radikalfänger fungieren.
Sehr gut dokumentiert ist der vasoprotektive Effekt von L-Arginin, weshalb die Aminosäure in den letzten Jahren auf vermehrtes Interesse gestoßen ist [10; 14 – 15; 21; 23 – 25; 46; 97; 102] und in Form von entsprechenden Zubereitungen (z. B. bilanzierten Diäten) zur Verfügung steht. Welche Bedeutung L-Arginin für die Funktion des Endothels besitzt, wird im zweiten Teil dieses Beitrags dargestellt.
Endothel und Endothel(dys)funktionDie Arterienwand besteht – von außen nach innen – aus drei konzentrischen Schichten: Die Adventitia mit der Lamina elastica externe, die Media mit der Lamina elastica interna und die Intima mit dem Gefäßendothel. Bauelemente des Endothels sind die 10 bis 15 µm langen Endothelzellen, die das Arterienlumen begrenzen und auskleiden. Endothelzellen enthalten reichlich pinozytotische Vesikel und sind für die Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität der Gefäßwand unerlässlich. Die regulatorischen Funktionen des Endothels umfassen u. a. folgende Bereiche:
Um diese Aufgaben wahrnehmen zu können, stellt das Endothel nicht nur eine mechanische Barriere zwischen Blut und Gefäßwand dar. Vielmehr fungiert es als auto- und parakrines Gewebe und als Sensor für mechanische (Scherkräfte) und humorale Signale (Transmitter wie Acetylcholin und Bradikinin). In Abhängigkeit von den physiko-chemischen Stimuli sezernieren Endothelzellen eine Reihe vasoaktiver Substanzen:
Unter diesen Mediatoren stellt Stickstoffmonoxid (NO) die zentrale und am besten untersuchte vasoaktive Substanz dar. Die Biosynthese von NO erfolgt ausgehend von der Aminosäure L-Arginin; verantwortliches Enzym ist die endotheliale NO-Synthase (eNOS; NOS-III) (siehe Abb. 2). |
NO kann aufgrund seiner gasförmigen Eigenschaft frei durch Zellmembranen diffundieren. Da es sich um ein sehr kurzlebiges Molekül (Halbwertszeit: wenige Sekunden) handelt, gelangt es jedoch nur in die unmittelbare Umgebung seiner Entstehung, u. a. in die glatten Gefäßmuskelzellen der Media. Dort aktiviert NO die lösliche Guanylatcyclase und führt so zur Vasodilatation. Daneben entfaltet NO weitere vasoprotektive Effekte, die seine Bedeutung für die vaskuläre Homöostase unterstreichen (siehe Abb. 2). Störungen, die auf einer verminderten Synthese und/oder Verfügbarkeit von NO basieren und zu einer Abnahme der endothelabhängigen Vasodilatation führen, werden im engeren Sinne als endotheliale Dysfunktion bezeichnet. Sie gilt als erstes klinisch diagnostizierbares Stadium der Atheroseklerose und ist eng assoziiert mit den meisten kardiovaskulären Risikofaktoren. Der Nachweis einer endothelialen Dysfunktion erfolgt invasiv durch Infusion endothelabhängiger Dilatatoren (z. B. Acetylcholin). Nicht-invasive Verfahren basieren auf der Quantifizierung der flussabhängigen Dilatation der Arteria brachialis – oder alternativ der Arteria radialis – mittels eines Ultraschallgeräts.
Quellen: 38; 57; 59; 73; 105
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Autoren
Dr. Alexander Ströhle,
Prof. Dr. Andreas Hahn
Institut für Lebensmittelwissenschaft und Humanernährung,
Leibniz Universität Hannover
Korrespondenzadresse:
Dr. Alexander Ströhle
Leibniz Universität Hannover
Institut für Lebensmittelwissenschaft und Humanernährung
Am Kleinen Felde 30, 30167 Hannover
E-Mail: stroehle@nutrition.uni-hannover.de
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