Braunes Fettgewebe – physiologische Funktion und Relevanz

Weißes Fettgewebe …

Die beiden Fettgewebsarten des menschlichen Körpers haben unterschiedliche Funktionen:

Weißes Fett speichert überschüssige Energie in Form von Triglyceriden (Lipiden), die bei hohem Energiebedarf wieder gespalten werden (Lipolyse) und in chemische Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) umgesetzt werden (β-Oxidation). Zusätzlich dient das weiße Fett als Isolator (subkutanes Fettgewebe) und als Trenngewebe zwischen den Organen (viszerales Fettgewebe). Lange war man der Ansicht, dass das weiße Fettgewebe hormonell inert ist, doch dieses Paradigma ist überholt. Heute geht man davon aus, dass das Fettgewebe das größte endokrine Organ des Körpers ist. Vor allem produzieren und sezernieren die Zellen des Fettgewebes, die Adipozyten (lat. adeps = Fett; griech. kytos = Zelle), Zytokine (griech. kinein = bewegen) wie Adiponektin, Leptin, Resistin, Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) und Interleukine, die nach ihrem Sekretionsort auch als Adipokine bezeichnet werden. Hierbei ist zu beachten, dass nicht alle vom Fettgewebe abgegebenen Faktoren von den Adipozyten selbst stammen. An der Sekretion sind ebenso Fibroblasten, Monozyten und Makrophagen beteiligt, die im Fettgewebe residieren. Die Freisetzung proinflammatorischer Faktoren (z. B. TNFα) aus dem Fettgewebe spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes.

Erwähnenswert ist auch das Hormon Leptin (griech. leptos = dünn), das von den Adipozyten freigesetzt wird. Leptin bindet an Leptinrezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus und unterdrückt dadurch das Hunger gefühl. Viele fettleibige Menschen leiden an einer Leptinresis tenz, d. h. dass sie trotz hoher Leptinspiegel im Blut weiterhin Hunger haben. Es kommt zu einem Teufelskreis, der schwer zu durchbrechen ist.

… und braunes Fettgewebe

Im Gegensatz zum weißen Fett verbraucht das braune Fett Energie und gibt diese in Form von Wärme ab. Diese einzigartige Funktion machen sich Neugeborene zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur zunutze. Man bezeichnet diesen Vorgang auch als zitterfreie Wärmebildung (adaptive Thermogenese, siehe Infobox 1).

Säuglinge besitzen kurz nach der Geburt aufgrund ihrer geringen Muskelmasse noch nicht die Möglichkeit, Wärme durch Muskelzittern zu generieren. Weiterhin haben Säuglinge ein größeres Körperoberfläche-Volumen-Verhältnis und geben dadurch mehr Wärme ab. Daher sind sie auf das braune Fettgewebe als eigene "Heizung" angewiesen, um nicht auszukühlen. Bei Kindern ist das braune Fettgewebe hauptsächlich im Nacken, zwischen den Schulterblättern (inter skapulär), über den Schlüsselbeinen (supraklavikulär), an den Achseln (axillär) und um die Nieren (peri-/suprarenal) lokalisiert. Anfangs macht sein Anteil am Körpergewicht noch 2 bis 5% aus, er geht aber in den ersten Lebensjahren sukzessive zurück.

Was sind die Unterschiede?

Wie kommt der Unterschied dieser beiden Fettgewebstypen zustande? Schon rein äußerlich fällt ein farblicher Unterschied ins Auge, der auch für die Namensgebung verantwortlich ist. Während das weiße Fett aufgrund seiner hohen Zahl an Fetttropfen aufgelockert gelblich-weiß erscheint, wirkt das braune Fett dunkler und kompakter. Grund für diesen Farbunterschied ist die große Menge an gut ausgebildeten Mitochondrien, die in den braunen Adipozyten zu finden sind und die starke Vaskularisierung und Durchblutung des Gewebes.

Unter dem Mikroskop zeigen sich weitere deutliche Unterschiede. Der weiße Adipozyt besitzt meist einen großen Fetttropfen (unilokulär, univakuolär), der einen Großteil der Zellfläche bedeckt. Der braune Adipozyt hingegen hat viele kleine charakteristische Fetttröpfchen (multilokulär, multivakuolär), die sich im Zytoplasma verteilen (eine detaillierte Gegenüberstellung aller Unterschiede zeigt Tabelle 1).

Chemie der Wärmeproduktion

Die Fähigkeit der braunen Adipozyten, Wärme zu generieren (thermogene Kapazität), resultiert aus einem speziellen Protein, dem Uncoupling Protein-1 (UCP-1), das auch als Thermogenin bezeichnet wird. Es findet sich ausschließlich in braunen Adipozyten und sorgt dort für die Entkopplung ("uncoupling") der mitochondrialen Atmungskette. UCP-1 bildet eine Pore in der inneren Mitochondrienmembran, durch die die dort konzentrierten Protonen in die Mitochondrien gelangen; daraufhin bricht der elektrochemische Protonengradient, der zur ATP-Synthese benötigt wird, zusammen. Als Folge wird die überschüssige Energie als Wärme frei (Abb. 1).

UCP-1 wird u. a. durch freie Fettsäuren aktiviert, und somit ist seine Aktivität direkt an die Lipolyse gekoppelt.

Die Lipolyse kommt so zustande: Kältereize führen zu einer Aktivierung des Sympathikus (Teil des vegetativen Nervensystems), worauf die sympathischen Nervenendigungen, welche das braune Fettgewebe durchziehen, Adrenalin und Noradrenalin freisetzen. Noradrenalin bindet an β₃-adrenerge Rezeptoren (= β₃-Adrenozeptoren), die in großer Anzahl auf der Oberfläche der braunen Adipozyten sitzen, und aktiviert dadurch die Adenylatcyclase (G-Protein gekoppelte Aktivierung). Dadurch steigen die intrazellulären Level des Botenstoffes zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), es kommt zu einer Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) und als Folge zur Phosphorylierung und Aktivierung der Hormon-sensiti ven Lipase (HSL) und zur Lipolyse. Die dabei freigesetzten Fett säuren aktivieren das UCP-1, wie oben beschrieben (Abb. 1).

Noradrenalin steigert sowohl die Mitochondrienzahl (mitochondriale Biogenese) als auch den UCP-1-Gehalt der Mitochondrienmembran, sodass braune Adipozyten bei längeren Kältereizen umso mehr Wärme produzieren können. Mit dem "Brennstoff" Fett können sie sich großenteils selbst versorgen, da sie auf ihrer Oberfläche Insulinrezeptoren und Glucosetransporter besitzen und folglich größere Mengen an Glucose aufnehmen können, die als Substrat zur Bildung von Triglyceriden (Lipogenese) dient.

In Experimenten an Mäusen konnte erstmals gezeigt werden, dass auch Stickstoffmonoxid (NO) über die Aktivierung des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) und der Proteinkinase G (PKG) die UCP-1-Expression und die mitochondriale Biogenese steigert [1]. Gleichzeitig aktiviert der cGMP-Signalweg die Differenzierung von Vorläuferzellen (Präadipozyten) zu reifen braunen Adipozyten. Auch auf Schilddrüsenhormone reagieren die braunen Adipozyten, denn sie besitzen Schilddrüsenhormonrezeptoren und große Mengen des Enzyms De iodinase Typ 2, welches Thyroxin (T₄) in das stärker wirksame Triiodthyronin (T₃) umwandelt. T₃ fördert u. a. die mitochondriale Biogenese und die UCP-1-Expression und steigert dadurch die Aktivität der braunen Adipozyten.

Evolutionsgeschichtliche Aspekte

Obwohl bereits 1551 das Vorkommen von braunem Fettgewebe in Murmeltieren (Marmota marmota) beschrieben wurde, ist es erst im 19. Jahrhundert in anderen Säugetieren entdeckt worden. Dass braunes Fettge webe Wärme produziert, erkannte man vor 50 Jahren, und erst seit 30 Jahren wird seine Rolle als mögliches "antiobesity" Organ (engl. obesity = Adipositas, krankhafte Fettsucht) diskutiert.

Da braunes Fettgewebe nur in Säugetieren (Mammalia) vorkommt, ist es evolutionsgeschichtlich ein relativ junger Gewebetyp. Früher war man sogar der Auffassung, dass nur höhere Säugetiere (Plazentatiere, Eutheria), die sich vor 140 Millionen Jahren von den Beuteltieren (Metatheria) getrennt haben, braunes Fettgewebe bilden können; doch jetzt ist es auch bei der dickschwänzigen Schmalfußbeutelmaus (Sminthopsis crassicaudata), die in Australien heimisch ist, entdeckt worden [6]. Dieser Befund legt nahe, dass das braune Fettgewebe über 150 Millionen Jahre alt ist.

Noch älter ist das UCP-1: Fische wie der Karpfen (Cyprinus carpio) exprimieren UCP-1 u. a. in Leber und Gehirn und können so die Atmungskette entkoppeln; ein braunes Fett depot fehlt ihnen hingegen.

Bei Vögeln findet man ein UCP, das wahrscheinlich wie UCP-1 funktioniert, jedoch ist auch bei Vögeln kein braunes Fettgewebe vorhanden.

Braunes Fett im erwachsenen Menschen

Erst im letzten Jahrzehnt konnte u. a. mithilfe der Positronen-Emissions-Tomografie (PET, siehe Infobox 2), nachgewiesen werden, dass der erwachsene Mensch über braunes Fettgewebe verfügt und dass dieses metabolisch aktiv ist.

Ursprünglich wurde die PET dazu verwendet, in Verbindung mit der Computertomografie (CT) Tumoren und Metastasen darzustellen. Diese besitzen eine erhöhte metabolische Aktivität und nehmen somit mehr Glucose auf.

Wenn man einem Patienten radio aktiv markiert Glucose ([¹⁸F]-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose, FDG) injiziert, wird auch diese vom Tumorgewebe aufgenommen, aber nicht verstoffwechselt, sodass sie akkumuliert und in der PET ein starkes Signal gibt. Auch Muskeln, Leber und Herz, die eine hohe metabolische Aktivität aufweisen, geben starke Signale. Es fiel auf, dass in einigen PET-Aufnahmen auch andere Regionen eine hohe Glucoseaufnahme zeigten, beson ders um das Schlüsselbein (supraklavi kulär), das Mediastinum (para aortal), entlang der Wirbelsäule (paravertebral) und bei den Nieren (supra-/perirenal).

Anfangs vermutete man, dass angespannte Muskeln ängstlicher Patienten zu diesem Phänomen führten. Durch die Kombination der PET mit der CT (PET-CT) wurde jedoch schnell klar, dass das ungewöhnliche Muster nicht von Muskeln stammt, sondern eher von einem Gewebe mit geringerer Dichte ähnlich dem Fettgewebe. Weiße Fettdepots zeigen jedoch nur eine geringe Glucoseaufnahme und geben in der PET-CT kaum ein Signal.

Es dauerte lange, bis man schluss folgerte, dass es sich bei den gefundenen Signalen um brau nes Fettgewebe handeln muss [8]. Diese späte Erkenntnis hing auch damit zusammen, dass das braune Fett bei Ratten und Mäusen untersucht worden war, wo es anders verteilt ist (vor allem zwischen den Schulterblättern, interskapulär). Vergleicht man allerdings die Verteilung der braunen Fettdepots bei Erwachsenen und Säuglingen, findet man eine gute Korrelation (Abb. 2).

Übrigens nehmen Probanden, die Kälte ausgesetzt waren, mehr Glucose bzw. FDG im braunen Fettgewebe auf, sodass es sich bei ihnen noch deutlicher sichtbar machen lässt (Abb. 3). Betablocker wie Propranolol verringern hingegen die Aufnahme.

Untersuchungen an Biopsaten aus der supraklavikulären Region lieferten erst 2009 den eindeutigen Beweis, dass es sich bei dem entnommenen Gewebe um braunes Fettgewebe handelte. Zum einen wurde die Expression von spezifischen Genen wie UCP-1 nachgewiesen, zum anderen zeigten histologische Untersuchungen das Vorkommen multilokulärer Fetttropfen, wie sie für das braune Fett charakteristisch sind [3, 9, 12, 13].

Vorläuferzellen werden zu Fettzellen

Weiße Adipozyten entwickeln sich aus multipotenten mesenchymalen Stammzellen (MSCs), die aus dem mittleren Keimblatt (Mesoderm) des Embryos hervorgegangen sind (siehe Infobox 3). Dabei entsteht aus einer MSC zunächst ein Adipoblast (Fettvorläuferzelle) und im weiteren Verlauf ein Präadipozyt. Unter den richtigen Bedingungen differenzieren die Präadipozyten schließlich zu reifen Adipozyten aus (Adipogenese).

Eine ähnliche Entwicklung vermutete man auch für die braunen Adipozyten. Doch erstaun licherweise hat man kürzlich herausgefunden, dass diese die genetische Signatur einer Muskelzelle tragen [7]. Wenn Muskelvorläuferzellen das Gen Myf5 exprimieren, können sie sich sowohl zu einer Skelettmuskelzelle als auch zu einem braunen Adipozyten entwickeln (Abb. 4). Zumindest ist bewiesen, dass die interskapulären braunen Fettdepots der Mäuse aus diesen Muskelvorläufer zellen entstehen.

Jedoch nicht alle braunen Adipozyten stammen von den Myf5-positiven Vorläufern ab. Braune Adipozyten können auch im weißen Fettgewebe und in Muskeln auftauchen, z. B. nach chronischer Kälteexposition oder β-adrenerger Stimulation. Dabei erscheint sowohl eine Transdifferenzierung von weißen Adipozyten in braune Adipozyten als auch das Vorkommen von spezifischen Vorläufern der braunen Adipozyten im weißen Fettgewebe möglich. Aufgrund von UCP-1-Expressionsdaten vermutet man bei schlanken Erwachsenen einen braunen Adipozyt in 100 bis 200 weißen Adipozyten des viszeralen Fettgewebes. Zudem ergaben verschiedene histologische Studien, dass ca. 24% der untersuchten Probanden brau ne Fettdepots im weißen Fettgewebe tragen. Wenn man die Probanden mit einem Alter über 50 Jahren ausschließt, kommt man sogar auf einen Anteil von 50%.

Ist braunes Fett physiologisch relevant?

Die entscheidende Frage ist, ob das braune Fett beim Erwachsenen eine wesentliche oder eher unbedeutende physiologische Rolle spielt. Ebenso ist zu klären, ob es hier vielleicht Unterschiede zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen (Mann oder Frau, schlank oder übergewichtig) gibt. Eine retrospektive Auswertung von Studien mit PET- und PET-CT-Messungen zeigte, dass unter normalen Bedingungen nur ca. 10% der untersuchten Erwachsenen braunes Fett besaßen. Allerdings ergaben histologische Analysen von Biopsien ein etwa dreimal höheres Vorkommen. Prospektive Studien, bei denen junge Menschen Kälte ausgesetzt wurden, lieferten hingegen das Ergebnis, dass 96% der Probanden funktionelles braunes Fett besaßen.

Die Diskrepanz der Ergebnisse ist größtenteils auf die Ungenauigkeit der PET-CT zurückzuführen. Außerdem können verschiedene Faktoren wie die Nahrungs aufnahme von freien Fettsäuren oder die Einnahme von Beta blockern die FDG-Aufnahme der Zellen beeinflussen, was nicht in allen Studien berücksichtigt wurde. Wenn man diese Studien zusammenfassend betrachtet, lässt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit sagen, dass jüngere Menschen mehr braunes Fett besitzen als ältere und Frauen mehr als Männer. Vor allem die Tatsache, dass das braune Fett im Alter abnimmt, wenn üblicherweise das weiße Fett zunimmt, legt die Vermutung nahe, dass das braune Fett im Energiehaushalt eine Rolle spielt. Nehmen wir vielleicht deswegen im Alter an Gewicht zu, weil das braune Fett weniger wird?

Braunes Fett hat wahrscheinlich einen Einfluss auf die Energiehomöostase, denn in den meisten Studien konnte eine inverse Korrelation von Body-Mass-Index (BMI) und Vorkommen des braunen Fettes und seiner Aktivität nachgewiesen werden. Einfach ausgedrückt: Schlanke Menschen haben mehr braunes Fett als Übergewichtige. Ob möglicherweise eine genetische Prädisposition zu mehr braunem Fett führt oder Umwelt- und Nahrungseinflüsse für die Ausbildung verantwortlich sind, ist allerdings noch unbekannt.

Betrachten wir das braune Fett einmal von der bioenergetischen Seite. Wenn es aktiviert ist (z. B. durch Kälteexposition), nimmt es etwa so viel Glucose auf wie das Gehirn, das neben den Muskeln der Hauptglucoseverbraucher des Körpers ist. Anhand von Messungen lässt sich der Energieverbrauch des braunen Fettes abschätzen: Demnach könnten etwa 50 g braunes Fett, die voll aktiviert sind, für ca. 20% des Energieverbrauches verantwortlich sein. Im PET-CT-Scan eines Probanden wurden 63 g supraklavikuläres braunes Fett detektiert. Wäre dieses Depot ein Jahr lang voll aktiviert, würde es in diesem Zeitraum ca. 4 kg Fett verbrennen.

Arzneimittel zur Aktivierung des braunen Fettes?

So schön diese Berechnungen klingen, ganz so einfach scheint es mit dem "Fett-Verbrennen" nicht zu sein. Zunächst einmal ist noch nicht geklärt, ob jeder Erwachsene überhaupt ausreichend braunes Fett (oder dessen Vorläuferzellen) besitzt und ob sich dieses, wenn vorhanden, so wirksam aktivieren lässt, dass es den Energieverbrauch bedeutsam erhöht. Hierzu können die vorhandenen Methoden noch keine sicheren quantitativen Aussagen liefern.

Trotz aller Unklarheiten kann man das braune Fett jedoch als pharmakologisches Target zur Behandlung von Fettleibigkeit und assoziierten Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes betrachten. Experimente an Ratten und Mäu sen geben Anlass zur Hoffnung, dass auch beim Menschen die Aktivierung spezieller Signalwege im braunen Fett dessen Ausbildung und Aktivität steigern und damit den Energie umsatz des Körpers erhöhen kann. Hierzu sind mehrere Ansätze vorstellbar.

• Man könnte die Vorläufer zellen des braunen Fettes in Muskel- und weißem Fettgewebe zu einer Differenzierung anregen, sodass das braune Fettgewebe zunimmt. Ein Zytokin, welches dabei im Fokus der Forscher steht, ist das Bone Morphogenic Protein-7 (BMP-7). BMP-7 (OP-1TM) ist in den USA bereits therapeutisch im Einsatz zur Anregung des Knochenwachstums. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass BMP-7 die Differen zierung von Vorläuferzellen zu braunen Adipozyten reguliert und dass transgene Mäuse, die vermehrt BMP-7 produzieren, mehr braunes Fett ausbilden und deutlich langsamer zunehmen [10].

• Theoretisch könnte man Transkriptionsfaktoren, die gezielt die braune Fettzelldifferenzierung steuern, aktivieren. Beispielsweise haben die Transkriptionsfaktoren PRDM16 und PGC-1α einen entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung der braunen Adipozyten. Es sind allerdings noch keine pharmakologischen Stoffe bekannt, die die Transkriptionsfaktoren direkt in ihrer Aktivität beeinflussen.

• Alternativ könnte man thermo gene Zellen ex vivo generieren, um sie dann übergewichtigen Menschen zu transplantieren (wie bei der autologen Blutstammzelltransplantation). Mittlerweile ist es möglich, aus Material von Fettabsaugungen oder Muskelbiopsaten Vorläuferzellen zu isolieren. Diese lassen sich ex vivo mithilfe von BMP-7 (s. o.) oder durch genetische Manipula tion wie die Überexpression von PRDM16 oder PGC-1α zu braunen Adipozyten dif ferenzieren.

• Leichter realisierbar scheint der Weg, die Aktivität des vorhandenen braunen Fett gewebes zu steigern. Dazu kommen Kälteexposition oder eine pharmakologische Aktivierung durch Sympathomime tika, Schilddrüsenhormone oder Substanzen, die den NO/cGMP-Signalweg aktivieren, in Betracht.

Es ist eher unwahrscheinlich, dass sich Menschen freiwillig dauerhaft einer kälteren Umgebungstemperatur aussetzen und frieren, um ein paar Pfunde zu verlieren. Es ist auch noch nicht klar, wie lange und intensiv die Kälteexposition sein muss, um das braune Fett dauerhaft zu aktivieren. Auch eine Therapie mit den gängigen Schilddrüsenhormonen erscheint aufgrund des hohen Nebenwirkungspotenzials ungeeignet. An Ratten wurden jedoch schon Substanzen gestestet, die selektiv nur an bestimmte Isoformen des Schilddrüsenhormonrezeptors binden. Diese Substanzen führten zum Gewichtsverlust, ohne Nebeneffekte an Muskeln und Herz zu zeigen. Ebenso interessant erscheint der Ansatz, selektive β₃-adrenerge Rezeptoragonisten zu entwickeln, da β₃-adrenerge Rezeptoren in hoher Dichte auf den braunen Adipozyten zu finden sind und über sie das braune Fett wirkungsvoll aktiviert wird (s. o.). An Nagern führten solche selektiven Agonisten (z. B. die Substanz CL-316243) zu einem gesteigerten Energieverbrauch, doch erste klinische Studien mit diesen Substanzen sind ernüchternd verlaufen, da die Bindungscharakteristiken des murinen und humanen β₃-adrenergen Rezeptors unterschiedlich sind.

Das braune Fettgewebe ist also noch weit davon entfernt, eine Wunderwaffe gegen Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes zu sein, doch in ihm scheinen ungeahnte Möglichkeiten zu schlummern. Seitdem das braune Fettgewebe beim Erwachsenen entdeckt wurde, wird es von vielen Wissenschaftlern intensiv erforscht. Die Zukunft wird zeigen, wie stichhaltig die gefundenen Ergebnisse sind und ob es möglich sein wird, sich das braune Fett zur Bekämpfung von Krankheiten zunutze zu machen.

DAZ 2011, Nr. 49, S. 88