Diskussion um Todesfälle unter Dabigatran (Pradaxa®)

Blutungsrisiko bei eingeschränkter Nierenfunktion

Anlass für den Rote-Hand-Brief zu Dabigatran vom 27. Oktober 2011 waren Meldungen über schwere, zum Teil letal verlaufende Blutungskomplikationen, vor allem in Japan. Diese haben auch in Europa die Aufsichtsbehörden auf den Plan gerufen. In Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat der Hersteller von Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim, mit dem Rote-Hand-Brief noch einmal verstärkt auf die Bedeutung einer Nierenfunktionsprüfung bei Behandlung mit dem Gerinnungshemmer hingewiesen (s. Kasten).

Warum dies so wichtig ist, erklärt die Pharmakokinetik von Dabigatran. Denn der Thrombinhemmer wird zu 80% über die Nieren ausgeschieden, so dass bei Einschränkung der Nierenfunktion die Blutspiegel auf gefährliche Werte ansteigen können. Eine Dosisanpassung ist unbedingt erforderlich ist. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist Dabigatran kontraindiziert.

Wird dies nicht beachtet, muss mit schweren Blutungskomplikationen bis hin zu Todesfällen gerechnet werden.

Blutungsgefahr durch Interaktionen

Neben Nierenfunktionsstörungen gibt es weitere Risiken, die das Blutungsrisiko unter Dabigatran erhöhen (Tab. 1), so auch Interaktionen.

Zwar wird Dabigatran nicht wie Phenprocoumon über das CYP450-System metabolisiert, so dass an dieser Stelle Interaktionen nicht zu erwarten sind. Allerdings ist Dabigatran ein Substrat des P-Glykoprotein-Effluxtransporters. Wird dieser Transporter durch andere Arzneistoffe gehemmt, muss mit erhöhten Dabigatran-Plasmakonzentrationen und damit mit einem erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden. Daher ist bei einer Dabigatran-Behandlung die gleichzeitige systemische Behandlung mit

• Ketoconazol,
• Ciclosporin,
• Itraconazol oder
• Tacrolimus

kontraindiziert.

Bei anderen starken Hemmstoffen des P-Glykoproteins, wie zum Beispiel Amiodaron, Chinidin oder Verapamil ist eine engmaschige Überwachung und Dosisreduktion von Dabigatran erforderlich.

Ist Dabigatran besonders gefährlich?

Der Fachinformation ist zu entnehmen, dass Blutungen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Dabigatran sind. Sie werden mit einer Häufigkeit von 14% nach Kurzzeitbehandlung nach elektivem chirurgischem Hüft- und Kniegelenkersatz angegeben und mit 16,5% bei Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie. Zulassungsstudien (RE-NOVATE, RE-MODEL) zufolge scheint dabei Dabigatran in der Primärprävention venöser Thromboembolien nach chirurgischem Hüft- und Kniegelenkersatz nicht schlechter abzuschneiden als Enoxaparin (Tab. 2).

In der zulassungsrelevanten Studie zur Prävention bei Schlaganfall und systemischer Embolie (RE-LY) zeigte sich im Vergleich zu Warfarin ein signifikant niedrigeres Risiko für lebensbedrohliche und intrakranielle Blutungen für Dosierungen von zweimal täglich 110 mg und zweimal täglich 150 mg Dabigatran. Schwere Blutungen traten im Vergleich zu Warfarin nur bei der niedrigeren Tagesdosierung von 220 mg Dabigatran seltener auf. Das Risiko für gastrointestinale Blutungen war bei Gabe von zweimal 150 mg Dabigatran im Vergleich zu Warfarin zudem signifikant erhöht, wobei davon vorwiegend ältere Patienten (75 Jahre und älter) betroffen waren (Tab. 3).

Boehringer: "Meldungen seltener als erwartet"

Prinzipiell ist jede gerinnungshemmende Therapie eine Gratwanderung, Blutungskomplikationen können nicht ausgeschlossen werden. Zur Frage, wie viele Patienten in Deutschland und wie viele weltweit bislang an den Folgen solcher Komplikationen nach Dabigatran-Gabe gestorben sind, konnte ein Sprecher von Boehringer Ingelheim keine genauen Angaben machen. Allerdings soll die Zahl der gemeldeten Fälle noch unter den Werten liegen, die man nach den Erfahrungen aus Zulassungsstudien erwarten würde. In einer Pressemitteilung heißt es dazu [2]: "Die bisher von Ärzten gemeldeten Blutungen, darunter auch tödliche Blutungen, sind im Verhältnis geringer als jene, die in der Zulassungsstudie (RE-LY) mit 18.000 Patienten erhoben wurden. Aus dieser Studie wissen wir, dass tödliche Blutungen ungefähr bei 0,33% der Patienten aufgetreten sind, die für ein Jahr mit einem Vitamin-K-Hemmer behandelt wurden. Bei mit Pradaxa^® (150 mg, 2 x täglich) behandelten Patienten war dies bei 0,23% der Fall; bei Pradaxa^® in der niedrigeren Dosierung (110 mg 2 x täglich) lag die Rate bei 0,19% pro Behandlungsjahr. Bezogen auf tödliche Blutungen hat Pradaxa^® in der Dosis 150 mg 2 x täglich ein vergleichbares und in der Dosis 110 mg 2 x täglich sogar ein günstigeres Sicherheitsprofil wie Vitamin-K-Hemmer, die bisherige Standardmedikation."

Was tun bei Blutungen und Überdosierungen?

Dabigatran hat mit 12 bis 14 h eine im Vergleich zu Warfarin (36 h) und Phenprocoumon (150 h) deutlich kürzere Eliminationshalbwertszeit, so dass durch Absetzen beziehungsweise Verlängerung des Dosierungsintervalls bessere Steuerungsmöglichkeiten bestehen. Treten unter Dabigatran leichte Blutungen auf, wird deshalb empfohlen, den Abstand zur nächsten Gabe zu verlängern oder die Behandlung zu unterbrechen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei hämorrhagischen Komplikationen muss laut Fachinformation die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle festgestellt werden. Wegen der überwiegend renalen Ausscheidung von Dabigatran ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Als unterstützende Behandlungsoptionen werden eine chirurgische Hämostase oder ein Plasmavolumenersatz vorgeschlagen. Zwar ist Dabigatran aufgrund seiner geringen Plasmabindung dialysefähig, doch liegen für einen solchen Behandlungsansatz nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diskutiert wird auch die orale Gabe von Aktivkohle, wenn die Dabigatranetexilat-Einnahme nicht länger als zwei Stunden zurückliegt. Aber auch hier fehlen klinische Daten ebenso wie für den Ansatz, bei lebensbedrohlichen Komplikationen mit rekombinantem aktiviertem Faktor VII (rFVIIa) die Wirkung von Dabigatran zu antagonisieren [3].

DAZ 2011, Nr. 45, S. 46