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Arzneimittel und Therapie
Paracetamol, Ibuprofen oder eine Kombination?
Etwa jeder Dritte oder jeder Vierte über 50-Jährige leidet unter Schmerzen im Knie, rund die Hälfte von ihnen hat bereits eine Osteoarthritis oder wird sie entwickeln. Ein nicht unerheblicher Teil dieser Patienten greift zur Schmerzlinderung auf OTC-Präparate mit Paracetamol oder NSAIDs zurück. Aktuelle Leitlinien zur Therapie der Osteoarthritis empfehlen Paracetamol als Mittel der Wahl – dies vornehmlich aufgrund seiner wenig ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Kann damit der Schmerz nur unzureichend kontrolliert werden, wird die Hinzunahme eines weiteren Analgetikums empfohlen. Zu diesem Vorgehen liegen allerdings nur wenige Daten vor, so dass sich eine englische Studie dieser Frage annahm und die Monosubstanzen Paracetamol und Ibuprofen mit einer Kombination der beiden Wirkstoffe verglich.
Foto:AndreaDanti–Fotolia.com
Patienten der Selbstmedikation
An der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, vierarmigen Studie nahmen 892 Probanden im Alter von 40 bis 84 Jahren teil, die über chronische Schmerzen im Knie klagten und bei denen meist eine Osteoarthritis vorlag. Die Studienteilnehmer wurden nicht über Arztpraxen oder Kliniken, sondern mithilfe der lokalen Medien (Presse oder Radios) zur Studienteilnahme aufgerufen, um diejenigen Patienten zu erfassen, die ihre Schmerzen üblicherweise selbst behandeln.
Die Probanden wurden einer der vier Gruppen zugewiesen und erhielten eines der folgenden Therapieregime:
dreimal täglich 400 mg Ibuprofen,
dreimal täglich 1000 mg Paracetamol,
dreimal täglich eine Kombination aus 200 mg Ibuprofen und 500 mg Paracetamol,
dreimal täglich eine Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 1000 mg Paracetamol.
Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen wurden nach kurzzeitiger Einnahme (nach zehn Tagen) und nach längerfristiger Einnahme (nach 13 Wochen) ermittelt.
Der primäre Studienendpunkt zur Ermittlung der Wirksamkeit nach kurzfristiger Einnahme waren die Unterschiede zwischen den einzelnen Therapiegruppen bei der Bewertung der Schmerzen auf der WOMAC-Schmerzskala (Skala von 0 bis 100 mm).
Der primäre Studienendpunkt zur Ermittlung der Wirksamkeit nach langfristiger Einnahme war die patientenbezogene globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (PGA = patient global assessment; Bewertung mithilfe von fünf Noten).
Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Inzidenz moderater und ernsthafter Nebenwirkungen.
WOMAC-IndexDer Western Ontario and MC Master Universities (WOMAC)-Index ist ein Fragebogen zur Selbsteinschätzung der Symptome und der physischen Funktionseinschränkungen bei Arthrose. Bei dem nummerischen Fragebogen kann der Patient entsprechend seiner Schmerzen Ziffern von 1 bis 10 ankreuzen. In einer anderen Version werden alle Antworten auf einer 10 cm langen Linie angekreuzt und die verschiedenen Subskalen in Millimeter ausgemessen. So sollen sich sensiblere Ergebnisse als bei der nummerischen Version ermitteln lassen. |
Kombination wirksamer als Paracetamol
Die statistische Auswertung der gesammelten Daten führte zu folgenden wichtigen Aussagen (Einzelheiten siehe Tabelle).
Kurzfristige Einnahme: Im Hinblick auf die Schmerzlinderung waren die Kombinationen (vor allem die hoch dosierte) wirksamer als Paracetamol, aber nicht wirksamer als Ibuprofen.
Langfristige Einnahme: Patienten, die ein Kombinationspräparat eingenommen hatten, bewerteten den Therapieerfolg besser als die Patienten, die Paracetamol erhalten hatten. Ibuprofen wurde besser bewertet als Paracetamol.
Die Art der unerwünschten Wirkungen war in den vier Gruppen vergleichbar. Unter der Kombinationstherapie traten aber mehr unerwünschte Wirkungen auf als unter den Monotherapien.
Die Inzidenz von Dyspepsie und Diarrhö war in der Paracetamol-Gruppe nicht geringer als unter den anderen Therapieregimen.
Unter der Ibuprofen-Monotherapie gab es im Gegensatz zu den drei anderen Therapieregimen keine Hinweise auf lebertoxische Wirkungen.
Bei mehr Patienten der Kombinations-Gruppen (vor allem unter der höheren Dosis) als der Monotherapie-Gruppen trat nach 13 Wochen ein Absinken des Hämoglobinwertes (> 1 g/dl) auf. Der Hämoglobinverlust unter den Monotherapien mit Paracetamol und Ibuprofen war vergleichbar.
Wirksamkeit und Nebenwirkungen der untersuchten Therapieregime | ||||
|
Paracetamol
3 x 1000 mg/d
|
Ibuprofen
3 x 400 mg/d
|
Paracetamol plus Ibuprofen 3 x 500 + 200 mg/d |
Paracetamol plus
Ibuprofen 3 x 1000 + 400 mg/d
|
|
|
Schmerzreduktion nach 10 Tagen
(mm Abnahme auf der WOMAC-Skala im Vergleich zum Ausgangswert)
|
10,1 |
13,3 |
12,8 |
15,0 |
Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten nach 13 Wochen (Prozentsatz einer guten oder exzellenten Beurteilung) |
54,4% |
57,8% |
60,8% |
66,9% |
unerwünschte Wirkungen (Tag 10) | ||||
jegliche UAW |
27,5% |
21% |
28,8% |
30,8% |
Dyspepsie |
5% |
6,3% |
11,7% |
6,3% |
Diarrhö |
4,5% |
1,8% |
1,8% |
6,7% |
Nausea |
3,6% |
3,6% |
4,1 |
4,5% |
Hämoglobinabnahme (≥ 1 g/dl vom Ausgangswert nach 10 Tagen) |
7,3% |
11,3% |
10,8% |
17,5% |
Hämoglobinabnahme (≥ 1 g/dl vom Ausgangswert nach 13 Wochen) |
20,3% |
19,6% |
24,1% |
38,4% |
Kommentar zur Studie
Mit dieser Studie beschäftigte sich auch der Leitartikel der Annals of the Rheumatic Diseases, dessen Autoren K. Brune und B.Hinz folgende Schlüsse ziehen:
1. Mit Paracetamol als Monotherapie kann bei den meisten Patienten keine ausreichende Schmerzstillung erzielt werden. 2. Beide Kombinationspräparate waren der Monotherapie mit Ibuprofen nicht überlegen.
3. Ibuprofen allein oder in Kombination mit Paracetamol ist der Monotherapie mit Paracetamol überlegen.
Diese Aussagen haben nach Ansicht der Kommentatoren auch Konsequenzen für die tägliche Praxis. So sollten der Einsatz von Kombinationspräparaten und die Monotherapie mit Paracetamol überdacht werden, da beide Therapieoptionen mit unerwünschten Wirkungen einhergehen können – auch unter Paracetamol traten gastrointestinale Beschwerden und Blutungen auf – und eine Monotherapie mit Paracetamol häufig nicht zur Schmerzlinderung ausreicht. Der Wunsch nach einer stärkeren Wirkung bei verringerter Toxizität wird auch mit der Kombination aus Paracetamol und Ibuprofen nicht erfüllt, so das Fazit der Autoren. Die Kommentatoren schlussfolgern ein erhöhtes Gefährdungspotenzial von Paracetamol und dass die Kombination verschiedener COX-Inhibitoren wegen fehlender Wirkung und erhöhter Nebenwirkungen keine Daseinsberechtigung mehr in der OTC-Abgabe hat. Diese Interpretation der Studie stößt auf Widerspruch. Im folgenden Kommentar kommt der Kieler Pharmakologe Prof. Dr. Thomas Herdegen zu anderen Schlussfolgerungen.
Quelle
Doherty M, et al.: A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis 70, 1534 – 1541 (2011).
Brune K, Hinz B: Paracetamol, ibuprofen, or a combination of both drugs against knee pain: an excellent new randomised clinical trial answers old questions and suggests new therapeutic recommendations. Ann Rheum Dis 70, 1521 – 1522 (2011).www.controlled-trials.com/ISRCTN77199439Apothekerin Dr. Petra Jungmayr
Kommentar – Ibuprofen und Paracetamol bei chronischen Knieschmerzen:
Neue Erkenntnisse oder unerlaubte Schlussfolgerungen zum OTC-Gebrauch?
Die hier vorgestellte Studie von Doherty et al. würde allenfalls durch den Aspekt einer unklaren Hämoglobin-Abnahme Aufmerksamkeit erzielen, wenn nicht das begleitende Editorial von Brune und Hinz (2011) sie als Argument für die Verschärfung der OTC-Abgabe von Analgetika und gegen Kombinationspräparate instrumentalisieren würde. Dies fordert eine kritische Analyse der Studienergebnisse wie ihrer Interpretation heraus.
Die Teilnehmer litten unter nicht näher definierten chronischen Knieschmerzen inklusive einer Polyarthritis, die sich zwischen 30 und 80 Punkten einer 100-teiligen visuellen Analogskala zur Schmerzerfassung (WOMAC) bewegten. Im Vergleich zu anderen Studien waren die Teilnehmer älter, Begleiterkrankungen und – medikationen häufig. Rauchen und Alkohol waren ebenso erlaubt wie die Einnahme von bis zu 325 mg/d Acetylsalicylsäure (ASS). Nähere Angaben dazu fehlen. Zudem wurden gastrointestinale Vorerkran-kungen nicht erfasst. Die Ergebnisse, die auszugsweise in der Tabelle wiedergegeben sind, sind wie folgt zu bewerten:
Wirksamkeit. Wir wissen aus den LONTS-Leitlinien, dass Opioide und NSA (nicht-steroidale Analgetika) bei chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen den Schmerz um 8 bis 12 Punkte auf einer 100-teiligen Skala senken. Die Paracetamol-Monotherapie mit einer Abnahme von 10 Punkten (WOMAC) ist daher bemerkenswert, ebenso die gute/maximale Zufriedenheit bei 38% der Patienten nach zehn Tagen bzw. 46% nach 13 Wochen. Die Hochdosiskombination steigert diese Werte auf 15 bzw. auf 61% (10 d) und 60% (13 Wochen). Ibuprofen-Monotherapie und Niedrigdosis-Kombination liegen in diesem Wirkungskontinuum dazwischen. Diese relevanten Verbesserungen für chronische Schmerzen bestätigen die Effizienz der geprüften Behandlungen.
Der Therapieeffekt wurde allerdings nicht mit dem Ausgangswert korreliert. Deshalb bleibt offen, ob Patienten mit 80 Schmerzpunkten unterschiedlich von der Mono- und/oder Kombinationstherapie profitieren wie Patienten mit einem 30 Punkte-Ausgangswert.
Nebenwirkungen. 44% bis 50% der Patienten berichten bereits innerhalb der ersten zehn Tage über unerwünschte Ereignisse, davon wurde die Hälfte als behandlungsabhängig bewertet. Der entsprechend hohe Prozentsatz von unerwünschten Wirkungen deutet auf eine niederschwellige Sensitivität bei der Erfassung, wahrscheinlich aber auch auf die Besonderheiten des Patientenkollektivs (s. o.). Am Ende der Studie lagen die erfassten Nebenwirkungen in einem Bereich von 77,9% bis 84,4%. Der hohe Prozentsatz an Nebenwirkungen kontrastiert mit einer guten/maximalen Zufriedenheit von bis zu 67%.
Auch gastrointestinale Ereignisse (Dyspepsien, Diarrhö, Übelkeit) wurden in allen Behandlungsgruppen häufig beschrieben. Die Inzidenz war erhöht im Vergleich zu anderen Studien mit vergleichbarer Paracetamol- bzw. Ibuprofen-Anwendung [Boureau et al., 2004; Pincus et al., 2004; u. a. m.]. Damit darf die Diskussion zur Diarrhö nicht einfach auf Dünndarm-Irritationen und eventuelle Blutungen beschränkt werden.
Hämoglobin (Hb). Der Verlust von Hb > 2 g/dl trat nach 10 Tagen, das heißt innerhalb der Selbstmedikationszeit, bei einem Patienten (Niedrigkombination) auf, am Studienende bei lediglich 0,9% in der Monotherapie bzw. 1,8% bei niedriger Kombinationstherapie. Bei Behandlung mit der Hochdosis-Kombination betrug der Anteil nach 13 Wochen 6,9%. Was ist die Ursache und klinische Bedeutung? Darf eine Hb-Abnahme als wahrscheinliche Ursache für eine Blutung gelten? Pharmakodynamisch erklärt sich die Abnahme durch eine Ibuprofen- sowie Paracetamol-induzierte COX-1-Hemmung. In einer Post-hoc-Analyse der CLASS- und CONDOR-Studien (Goldstein et al. 2011) wurde nach Einnahme von Diclofenac (keine ASS-Verwender!) nach sechs Monaten eine Abnahme des Hb-Wertes > 2 g/dl bei 3,3% (CLASS) bzw. 5,7% (CONDOR) der Patienten festgestellt. In 16% bzw. 51% der Fälle lag der Hämoglobin-Wert unter dem klinisch relevanten Wert von <11,5 g/dl. In der CLASS-Studie stieg der Anteil unter den ASS-Verwendern von 3,3% auf 5,9%. Umso weniger verständlich ist, dass ASS, das bis zu 325 mg/d eingenommen werden durfte, hier laut Regressionsanalyse keinen Einfluss auf den Hb-Wert hatte. Dies widerspricht allen klinisch-pharmakologischen Erfahrungen.
In diesen großen kontrollierten Studien wie auch in der MEDAL-Studie gab es über viele Monate hinweg nur wenige Blutungsereignisse, obwohl sogar gastroendoskopisch nach Läsionen gesucht wurde. Auch Blut im Stuhl war unter 75 mg Diclofenac nur bei wenigen Patienten nachweisbar. Ein Blutverlust jedenfalls wurde von Doherty et al. nicht berichtet.
Gewagte Interpretation
"Eine Studie ist immer nur so gut, wie die Interpretation es zulässt" (DAZ 2011, 29 (151): 3367). Ordnet man die Ergebnisse mit den bekannten Leitlinien zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS-Leitlinien) und zahlreichen anderen Studien ein, überrascht die Euphorie, mit der Brune und Hinz im Editorial diese Studie bewerten. Noch mehr verwundert die Übertragung der Studienergebnisse auf die OTC-Abgabe und die aus der Studie gezogenen Schlüsse zu einer weiteren Restriktion. Diese Schlüsse beinhalten eine gewagte Interpretation und eine offensichtliche Missachtung der Gegebenheiten:
Chronischer Knieschmerz ist keine Indikation für die Selbstmedikation. In Deutschland sind chronische Schmerzen wie chronic knee pain oder Osteoarthritis explizit von der Selbstmedikation ausgeschlossen.
Es wird darüber hinaus empfohlen, Paracetamol, Ibuprofen und andere Analgetika und Kombinationen, die rezeptfrei erhältlich sind, ohne ärztlichen Rat nicht länger als vier Tage hintereinander einzunehmen. Es entzieht sich dem Verständnis des Verfassers, warum eine bis zu 13 Wochen dauernde Behandlung, die nicht von physikalischen Maßnahmen oder der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) begleitet wird, als Modell für die Selbstmedikation durchgeführt wird und dann noch als Argument für einen zu begrenzenden OTC-Gebrauch herangezogen wird.
Einer der großen Vorteile der OTC-Abgabe von Analgetika ist die Zulassung zur Therapie zahlreicher Schmerzformen wie Kopf-, Zahn- und Regelschmerzen. Es ist müßig, von einer Rx-Indikation ausgehend (chronische Knieschmerzen) das ganze Anwendungsspektrum (inkl. Fieber) limitieren zu wollen.
Dass COX-Hemmer die gastrointestinale Mukosa angreifen, ist ein offenes Geheimnis. Daher gehört zu einer monatelangen Therapie, zumal im Hochdosisbereich und bei Risikopatienten, die prophylaktische Gabe von Protonenpumpeninhibitoren.
Die Kommentatoren dramatisieren das Ausmaß der Nebenwirkungen, wenn von "Blutverlust" oder "Hemmung der Leberfunktion" gesprochen wird, obwohl die Autoren der Studie selbst die Möglichkeit eines Blutverlustes nur vorsichtig andeuten und die für die Leberfunktion relevante ALAT nicht erhöht ist.
Zur Unterstützung der Hypothese eines erhöhten gastrointestinalen Blutungsrisikos unter einer Kombination von NSAIDs plus Paracetamol führen Brune und Hinz eine Arbeit von Rahme et al. aus dem Jahr 2008 an. Dabei übersehen sie die selbstkritischen Einschränkungen von Rahme et al., die unter anderem über ihre eigenen Daten sagen, dass Informationen über Risikofaktoren und gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte unzureichend sein können (channeling bias). Zitat: "[results] … should be interpreted with caution because of a possible residual selection bias occuring if patients with greater pain and higher risk for GI bleeding were prescribed higher doses of acetaminophen rather than lower doses".
Fazit
Eine Paracetamol- oder Ibuprofen-Monotherapie ist effektiv und wird durch die Kombination sub-additiv erhöht.
Die bekannten Nebenwirkungen werden zeit- und dosisabhängig erhöht.
Generell gilt weiterhin, dass Paracetamol in einer Dosierung von 3000 mg pro Tag bei bestimmungsgemäßer Anwendung (nicht über zehn Tage) ein sicheres und effektives Analgetikum ist.
Aus der Klasse der unselektiven COX-Inhibitoren und der Opioide (siehe LONTS-Leitlinien und Solomon et al., 2010) gibt es keine signifikant effektiveren und nebenwirkungsärmeren Alternativen.
Die Selbstmedikation gegen Schmerzen jeglicher Art ist ein zu hohes Gut, als dass es durch unzulässige Vergleiche leichtfertig diskreditiert werden darf.
Prof. Dr. Thomas Herdegen, Kiel
Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel
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