Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban zur Thromboseprophylaxe

Apixaban ist ein neues, oral einzunehmendes Antikoagulanz aus der Gruppe der Faktor-Xa-Inhibitoren. Der Wirkstoff hemmt reversibel und hoch selektiv den freien sowie den im Prothrombinase-Komplex und im Blutgerinnsel gebundenen Faktor Xa. Die Hemmung von Faktor Xa verringert die Spaltung von Prothrombin zu Thrombin und in der Folge die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin. Die Thrombinaktivität wird nicht beeinflusst, so dass die Funktion des bereits gebildeten Thrombins bestehen und die Hämostase aufrechterhalten bleibt. Apixaban ist seit dem 18. Mai 2011 für die Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen zugelassen.

Dosierung und pharmakokinetische Daten

Die Dosierung von Apixaban beträgt zweimal täglich 2,5 mg. Die erste Tabletteneinnahme erfolgt – im Gegensatz zu der präoperativen Gabe von Enoxaparin – zwölf bis 24 Stunden postoperativ. Die Behandlungsdauer sollte nach einer Hüftgelenkersatzoperation 32 bis 38 Tage und nach einer Kniegelenkersatzoperation zehn bis 14 Tage betragen. Die Tablette wird unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten und Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz ist in der Regel nicht erforderlich, da die Substanz nur zu etwa 25% renal ausgeschieden wird. Ein regelmäßiges Monitoring der Gerinnungsparameter ist nicht notwendig. Die orale Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt rund 50%, die Halbwertszeit 12 Stunden, die Resorption setzt rasch ein (t_max = 3 bis 4 Stunden). Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 metabolisiert. Ferner ist Apixaban Substrat der Transportproteine P-Glykoprotein. Daraus ergeben sich mögliche Interaktionen mit Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein. So wird die Anwendung von Apixaban nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren wie etwa Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir) erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der Apixaban-Exposition um rund 50% führen. Eine gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein sollte daher mit entsprechender Vorsicht erfolgen.

Studien bei Hüft- und Knieeingriffen

Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban wurden vorrangig bei orthopädischen Eingriffen untersucht, da dort die Gefahr einer venösen Thromboembolie am größten ist. Ferner wird Apixaban derzeit im Rahmen des EXPANSE-Studienprogramms bei weiteren Indikationen eingesetzt (siehe Kasten).

Die Phase-III-Studien ADVANCE 1 bis 3 untersuchten Apixaban in der VTE-Prophylaxe bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen hatten. In den drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Head-to-Head-Studien wurde die zweimal tägliche Gabe von 2,5 mg Apixaban sowohl mit dem amerikanischen Behandlungsregime von postoperativ 30 mg Enoxaparin zweimal täglich (ADVANCE 1) als auch mit der europäischen Standardtherapie von 40 mg Enoxaparin präoperativ einmal täglich verglichen (ADVANCE 2 und ADVANCE 3). Der primäre Studienendpunkt setzte sich aus dem Auftreten aller venösen Thromboembolien und Todesfällen jeglicher Ursache zusammen, sekundäre Endpunkte ermittelten das Auftreten schwerer VTE und befassten sich mit dem Sicherheitsprofil von Apixaban, insbesondere mit dem Auftreten von Blutungen. In der ADVANCE-1-Studie, bei der Apixaban mit postoperativ gegebenem Enoxaparin verglichen wurde, waren beide Substanzen gleich gut wirksam, allerdings traten unter Apixaban weniger Blutungen auf als unter Enoxaparin. In den europäischen Studien ADVANCE 2 und ADVANCE 3 zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit von Apixaban hinsichtlich der Häufigkeit venöser Thromboembolien (Ergebnisse siehe Tabelle). Die Rate schwerer und klinisch relevanter, nicht schwerer Blutungen war numerisch gering und mit Enoxaparin vergleichbar.

Praktische klinische Aspekte

Die postoperative Gabe von Apixaban zwölf bis 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff weist einige praktische Vorteile auf. So kann etwa die Antikoagulation am Morgen nach der Operation begonnen werden. Es besteht dann die Möglichkeit, den Patienten vor der Thromboseprophylaxe postoperativ zu beobachten und das Risiko möglicher Nachblutungen einzuschätzen. Ferner kann die natürliche Hämostase eintreten. Für die Pflegenden entfallen die subkutane Verabreichung eines Heparinderivates und die Schulung des Patienten zur eigenständigen Heparingabe.

Quelle

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2011, Nr. 26, S. 36