Längeres Überleben durch Hemmung gestörter Signale

Das metastasierte Melanom ist eine äußerst aggressive Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht. So liegt die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung zwischen acht und achtzehn Monaten. Da die Erkrankungsraten ansteigen – in Deutschland erkranken jährlich knapp 16.000 Menschen an einem malignen Melanom – und die herkömmlichen Therapien nur selten erfolgreich sind, sucht man nach neuen Behandlungsoptionen. Eine vielversprechende Möglichkeit liegt in der gezielten Blockade einer gestörten Signalkaskade. Bei rund 40 bis 60% aller malignen Melanome ist eine aktivierende Mutation in der Gencodierenden Serin-Threonin-Protein-Kinase B-RAF (BRAF) nachweisbar. Diese beruht in den meisten Fällen auf dem Austausch der Aminosäure Valin durch die Aminosäure Glutamat an Position 600 (V600E). Das mutierte BRAF-Protein hat eine erhöhte Kinase-Aktivität und führt zu einer vermehrten Aktivierung mehrerer Signaltransduktionswege, was ein unkontrolliertes Wachstum zur Folge hat. Es liegt nun nahe, diesen Signaltransduktionsweg zu unterbinden. Mit Vemurafenib (PLX4032) befindet sich ein oral einzunehmender Inhibitor der mutierten BRAF in der Entwicklung, der BRAF-Wildtyp wird nicht beeinflusst. Nachdem in ersten Phase-I- und -II-Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt werden konnten, wurde Vemurafenib in einer Phase-III-Studie mit einer klassischen Chemotherapie verglichen.

Vergleich mit klassischer Chemotherapie

An der randomisierten Phase-III-Studie (BRIM3; comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in patients with V600EBRAF-mutated melanoma) nahmen 675 Patienten teil, die an einem metastasierten Melanom erkrankt waren und bei denen eine BRAFV600E-Mutation nachgewiesen worden war. Sie wurden einer der zwei Gruppen mit folgendem Therapieregime zugewiesen:

• Dacarbazin-Gruppe; 1000 mg/ m² Körperoberfläche Dacarbazin alle drei Wochen als Infusion

• Vemurafenib-Gruppe; 960 mg Vemurafenib oral zweimal täglich.

Der primäre Studienendpunkt umfasste das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Sekundäre Studienendpunkte ermittelten die Ansprechraten, die Responsedauer sowie die Therapiesicherheit. Die endgültige Analyse der Daten soll nach 196 Todesfällen erfolgen; eine Interimsanalyse wurde nach 98 Todesfällen durchgeführt.

Verbessertes Überleben

Nach sechs Monaten waren noch 84% der mit Vemurafenib behandelten Patienten und 64% der mit Dacarbazin therapierten Patienten am Leben. Die Therapie mit Vemurafenib führte im Vergleich zu der Behandlung mit Dacarbazin zu einer relativen Risikoreduktion um 63% im Hinblick auf die Sterberate und zu einer 74%igen Risikoreduktion im Hinblick auf die Mortalitätsrate oder das Risiko einer Krankheitsprogression. Die Ansprechrate lag in der Vemurafenib-Gruppe bei 48% vs. 5% in der Dacarbazin-Gruppe. Daher wurde nach einer ersten Zwischenanalyse den Patienten des Dacarbazin-Arms ein Wechsel in die Vemurafenib-Gruppe empfohlen. Die häufigsten, meist mild ausgeprägten unerwünschten Wirkungen im Vemurafenib-Arm waren Hautrötungen, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Leberwerte, Fatigue, Alopezie, Übelkeit, Diarrhö und Gelenkschmerzen. Zusätzlich entwickelten 18% der Patienten einen niedrig-gradigen Hauttumor. Dabei handelte es sich meist um squamöse Zellkarzinome vom Keratoakanthom-Typ, das sind Tumore mit gering invasivem und fehlendem metastasierenden Potenzial.

Kommentar

Dieser neue Ansatz bei der Therapie des malignen Melanoms wird auch im Editorial des New England Journal of Medicine diskutiert und als wichtiger Schritt hin zur personalisierten Therapie bezeichnet. Die bislang erzielten Therapieerfolge seien beeindruckend, doch stehe eine Wertung aufgrund der begrenzten Daten derzeit noch aus, so das Fazit des Autors. Es sei anzunehmen, dass Vemurafenib ein wichtiger Bestandteil des therapeutischen Armamentariums werde, und als Monopräparat oder in Kombination mit weiteren Substanzen dazu beitragen könne, die Prognose des malignen Melanoms zu verbessern. Ein weiteres vielversprechendes Medikament zur Therapie des fortgeschrittenen Melanoms ist das Immuntherapeutikum Ipilimumab, das vom FDA bereits zugelassen wurde.

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2011, Nr. 24, S. 42