Über farbige Arzneistoffe und den Zusammenhang von Farbigkeit und Wirkung*

Stoffe (Moleküle) erhalten bekanntlich ihre Farbe dadurch, dass sie einen Teil des auf sie fallenden Lichtes absorbieren. Der nicht absorbierte Anteil des Lichtes wird reflektiert und erscheint als Farbe.

Organische Arzneistoffe sind für das menschliche Auge dann farbig, wenn ihre Moleküle eine entsprechend ausgedehnte chromophore Gruppe enthalten, die eine Lichtabsorption ermöglicht, oder wenn das ganze Molekül ein Chromophor darstellt. Ein Chromophor ist planar und besitzt konjugierte ungesättigte Funktionen (C=C, N=N, C=N, C=O, C₆H₆, NO₂).

Robert Koch stellte schon als Landarzt fest, dass bestimmte Farbstoffe eine große Affinität zu lebenden Zellen besitzen. Er konnte Tuberkelbazillen mit Methylenblau anfärben. Sein Schüler Paul Ehrlich erkannte (1885), dass sich bestimmte Gewebearten mit Methylenblau selektiv anfärben lassen – Voraussetzung für die verschiedenen Färbemethoden der Pathologie und Histologie.

Sulfonamide

Die Überlegung, mit Farbstoffen Bakterien nicht nur anzufärben, sondern auch so zu schädigen, dass ihre Vitalität eingeschränkt wird (Bakteriostase) oder dass sie absterben (bakterizide Wirkung), war begründet und veranlasste Georg Domagk, Azofarbstoffe, die zur Färbung von Textilien Anwendung fanden, auf ihre antibakterielle Wirkung zu untersuchen. Schließlich fand das Domagksche Team nach unzähligen Molekülprofilierungen und Tierversuchen im roten Sulfamidochrysoidin einen Farbstoff, der Streptokokken absterben ließ und sich gleichzeitig für den Menschen als ausreichend verträglich erwies. Der Wirkstoff kam 1935 als Prontosil^® auf den Markt (Bayer-Werke). Später stellte sich heraus, dass das farbige Prontosil ein Prodrug war, das im Organismus zum farblosen Wirkstoff Sulfanilamid (Prontalbin^®) und dem unwirksamen 1,2,4-Triaminobenzol abgebaut wird (Abb. 1).

Wenn damit auch ein Zusammenhang zwischen Farbigkeit und Wirksamkeit ausgeschlossen werden musste, so führten doch die ursprünglichen Überlegungen zur Entwicklung einer hochwirksamen Gruppe von Chemotherapeutika, den Sulfonamiden. Deren therapeutische Bedeutung ging erst durch die Entdeckung des Penicillins und die Entwicklung von Penicillinen mit geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften zurück.

Chromophor gleich Pharmakophor

Bei anderen farbigen Arzneistoffen ist das enthaltene Chromophor (Farbträger) identisch mit dem Pharmakophor (Wirkungsträger) oder ein wesentlicher Teil desselben. Denken wir beispielsweise an die verschiedenen DNA-interkalierenden Wirkstoffe wie die nativen Anthracycline (orangerot) und Actinomycine (orangerot) oder das synthetische Mitoxantron (tiefblau), die als Zytostatika Verwendung finden (s. u., Abb. 4).

Nach Art des Chromophors können farbige Arzneistoffe in verschiedene Gruppen unterteilt werden.

Chinone, Hydrochinone und chinoide Verbindungen

Wird das einfache 1,4-Benzochinon als Chromophor prenyliert, d. h. mit kettenförmig verknüpften Isoprenresten substituiert, so resultieren die Ubichinone, die als Coenzyme Q in fast allen Lebewesen anzutreffen sind und als Elektronenüberträger in der Atmungskette dienen. Im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) ist das Ubidecarenon (Ubichinon-10, Coenzym Q10; Abb. 2) als Arzneistoff beschrieben. Da alle Ubichinone gleichartig wirken, muss postuliert werden, dass die Wirkung an das Chromophor gebunden ist.

Das denkbar einfachste Naphthochinon-Derivat ist Menadion (2-Methyl-1,4-Naphthochinon, Vitamin K₃; Abb. 2). Auch in diesem Fall ist das Chromophor Träger der Eigenschaft, die durch Hydroxycumarine verursachte Blutgerinnungshemmung wieder rückgängig machen zu können. Daran ändert sich auch nichts, wenn das Wirkstoffmolekül, wie es im nativen Phytomenadion (Vitamin K₁; Abb. 2) der Fall ist, durch eine längere Kette prenyliert wird.

Im Mitomycin C (Abb. 2) ist die Partialstruktur des Benzochinon-Chromophors zwar am DNA-alkylierenden Wirkmechanismus beteiligt, aber nicht alleiniges Pharmakophor.

Beim Begriff "Chinone" denkt jeder Pharmazeut sofort an Anthrachinone, dann an methylierte Di- und Trihydroxychinone und gelangt so zu den Anthraglykosiden, die als Laxanzien in Aloe, Faulbaumrinde, Rhabarberwurzeln oder Sennesblättern enthalten sind. Ihre Aglyka, die zugleich Chromo- und Pharmakophore sind, werden als Emodine bezeichnet, abgeleitet vom sekundären Naturstoff Emodin (Abb. 3). Die Tetrahydroxydianthrone, die ebenfalls in den genannten Abführdrogen zu finden sind, stellen Dimerisate dar (Abb. 3).

Worauf beruht die laxierende Wirkung der Anthraglykoside? Im Darm werden sie hydrolysiert, worauf die Emodine durch die Aktivität der Colibakterien zu Anthronen oder Anthranolen reduziert werden; diese wirken antiresorptiv (indem sie die Na⁺/K⁺-abhängige ATPase hemmen) und hydragog.

Carotinoide senken das Risiko für degenerative Erkrankungen, indem sie Zellen vor der schädigenden Einwirkung reaktiver Sauerstoffspezies schützen; dabei bilden sie resonanzstabilisierte Carotin-Radikale, die mithilfe von Ubichinonen oder Ascorbinsäure regeneriert werden.

Lutein und Zeaxanthin schützen das Auge vor einer meist altersbedingten Makuladegeneration, weshalb sie als Arzneistoffe zur Substitutionstherapie geeignet sind.

Viele Carotinoide, an der Spitze das Betacarotin, sind physiologisch als Provitamine A von Bedeutung. Vitamin A (Retinal, Abb. 6) ist Bestandteil des Sehpurpurs und als ganzes Chromophor direkt am Sehprozess beteiligt.

Tretinoin (Vitamin-A-Säure, Retinsäure, Abb. 6) wird als lokales Therapeutikum bei verschiedenen Akneformen eingesetzt und entfaltet seine Wirkung als unverändertes Chromophor. Isotretinoin (Abb. 6) wird als orales Reservetherapeutikum zur Behandlung der Akne verwendet. Wirksam ist ein oxidativer Metabolit, der selbst auch ein Chromophor darstellt.

Acitretin (Abb. 6) ist ein selektiver Retinsäurerezeptor-Agonist und bei schweren Verhornungsstörungen der Haut wie Psoriasis vulgaris indiziert. Die Wirkung seines aktiven Metaboliten ist an das Chromophor gebunden.

Antimykotische Polyen-Antibiotika wie Amphotericin B (Abb. 7), Nystatin oder Natamycin sind amphiphil; sie besitzen einen hydrophilen und einen lipophilen Bereich, der im Wesentlichen aus einer Polyenkette besteht. Indem diese mit dem Ergosterol in der Zellwand von Pilzen lipophile Komplexe bildet, entstehen feinste Poren, durch welche Ionen austreten können. Man kann also folgern, dass das lipophile Chromophor wesentlich an der antibiotischen Wirkung der Polyen-Antibiotika beteiligt ist.

Substituierte, farbige Heterocyclen

Monoheterocyclen

Zu den monocyclischen Verbindungen gehören Dihydropyridin-, Furan-, Imidazol-und Pyrazin-Derivate. Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin und viele weitere Dihydropyridin-Derivate (Abb. 8) entfalten ihre antihypertensive Wirkung, indem sie an bestimmte Calciumkanäle binden. Daran sind die freie NH-Gruppe und eine Carboxylgruppe des Chromophors beteiligt.

Die 5-Nitrofuran-Derivate Nitrofural, Nitrofurantoin und Nifuroxazid sowie das 5-Nitroimidazol-Derivat Metronidazol (Abb. 8) interferieren mit der DNA-Funktion von anaeroben Bakterien und Protozoen. Obwohl der Wirkmechanismus dieser Stoffe noch nicht völlig geklärt ist, weiß man, dass die Nitroverbindungen in der Zelle zu wirksamen Metaboliten reduziert werden; die Chromophore besitzen somit Prodrug-Charakter.

Das kaliumsparende Diuretikum Amilorid ist ein chloriertes, basisch substituiertes Pyrazin-Derivat und stellt als Ganzes ein Chromophor dar.

Heterotricyclen

Farbige Acridin-, Isoalloxazin- und Phenoxazin-Derivate gehören zu den tricyclischen Verbindungen.

Beim Ethacridin (Abb. 10), dessen Anwendung als Antidiarrhoikum allerdings problematisch ist, sind Chromophor und Pharmakophor wiederum identisch.

Die Bezeichnungen Riboflavin oder Lactoflavin für Vitamin B2 weisen schon darauf hin, dass es ein gelbes Chromophor enthält. Es ist das 7,8-Dimethyl-isoalloxazin, das ein Redoxsystem darstellt (Abb. 10), auf dem die Funktionen der Flavin-Enzyme beruhen. Der chromophore Teil des Vitamins ist also eindeutig der Wirkungsträger.

Die tricyclischen Actinomycine als DNA-interkalierende Wirkstoffe wurden eingangs schon erwähnt; ihre chromophore Partialstruktur ist ein carboxyliertes Phenoxazin (Abb. 4).

Heterotetracyclen

Farbige tetracyclische Verbindungen sind einige Porphyrinabkömmlinge (Abb. 11), die zur photodynamischen Therapie eingesetzt werden, wie Hämatoporphyrin, Verteporfin oder Temoporfin. In diesen Fällen ist das Chromophor die Conditio sine qua non, da es nach Applikation des Wirkstoffs und geeigneter Bestrahlung den tumorschädigenden Effekt auslöst.

Zu nennen sind hier auch die Cobalamine (Vitamin-B12-Gruppe), welchen als Gerüst das Corrin (Abb. 11) mit dreiwertigem Kobalt als Zentralatom zugrunde liegt. Corrin unterscheidet sich vom Porphyrin durch einen – aus Sicht der Biosynthese – nachträglich eingebauten "Webfehler". Im zentrosymmetrischen Porphyrin sind vier Pyrrol-Einheiten durch je eine Methingruppe ringförmig miteinander verbunden. Das Corrin unterscheidet sich davon durch das Fehlen einer Methingruppe zwischen Ring A und Ring D und eine geringere Anzahl von Doppelbindungen, was seiner Farbkraft aber keinen Abbruch tut. Das Cobalamin mit der höchsten praktischen Bedeutung ist das dunkelrote Cyanocobalamin. Es wird zur Substitutionstherapie bei perniziöser Anämie eingesetzt. Die Funktion der Cobalamine als Coenzyme verschiedener Stoffwechselprozesse ist an das intakte Molekül mit zentralem Chromophor gebunden.

Azofarbstoffe, die heute noch als Arzneimittel verordnet werden, sind Olsalazin und Sulfasalazin (Abb. 1). Die beiden intestinalen Antiphlogistika stellen Prodrugs dar, die zu 5-Aminosalicylsäure, dem eigentlichen Wirkstoff, metabolisiert werden.

Schlussbemerkung. Wenn Sie einen Chemiker, einen Apotheker oder einen Arzt fragen, ob es viele farbige Arzneistoffe gibt (ich habe es getan), so lautet die Antwort meistens "nein, höchstens einige wenige".

Würde man nach der Beteiligung der farbgebenden Strukturen an der pharmakologischen Wirkung von Arzneistoffen fragen, so wäre die Antwort vermutlich "selten".

Der aufmerksame Leser des vorliegenden Essays wird diese Meinungen revidieren müssen.

Autor

Prof. Dr. rer. nat. Dr. h. c. Hermann J. Roth, Friedrich-Naumann-Str. 33, 76187 Karlsruhe, www.h-roth-kunst.com, info@h-roth-kunst.com

DAZ 2011, Nr. 20, S. 84