Neue Wirkstoffe gegen Trypanosomen

Die Trypanosomatida-Parasiten brauchen Folat und Biopterin, um zu überleben. Diese Stoffe werden von den Enzymen Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Pteridinreductase (PTR1) verarbeitet. Wird DHFR blockiert, wird die Replikation der DNA beeinträchtigt, und die Parasiten sterben ab. Das Problem hierbei ist, dass bei den Trypanosomatida PTR1 die Verarbeitung von Folat übernehmen kann – das Überleben der Parasiten wird somit gewährleistet. Bei der Behandlung parasitärer Erkrankungen ist es daher notwendig, DHFR und PTR1 von einem einzigen Medikament oder einer Kombination zweier spezifischer Hemmstoffe gleichzeitig zu blockieren. Da PTR1 nicht im Menschen vorkommt, können spezielle Verbindungen entwickelt werden, die gezielt nur die Parasiten bekämpfen.

Die Wissenschaftler haben einen virtuellen mit einem experimentellen Suchansatz kombiniert, um spezifische Hemmstoffe gegen PTR1 des Leishmaniose-Erregers zu identifizieren, die nicht dem Stoffwechselprodukt Folat ähnlich sind. Ergebnis der Suche waren 18 Moleküle, die im Reagenzglas eine Wirkung im niedrigen mikromolaren Bereich sowie eine hohe Spezifität zeigten. Experimente zur Wirksamkeit gegenüber kultivierten Zellen des Erregers der Leishmaniose ergaben, dass sechs Verbindungen in Kombination mit DHFR-Hemmstoffen aktiv waren, wobei eine davon auch alleine wirksam war. Zudem wiesen einige dieser Verbindungen eine niedrige Toxizität auf – eine davon ist ein bekannter Wirkstoff für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems. Sie könnte ein Ausgangspunkt für die effektivere Behandlung parasitärer Erkrankungen werden.

hel

DAZ 2011, Nr. 15, S. 8