Mukositis bei Tumorpatienten schonend behandeln

Eine wichtige Anforderung für den klinischen Einsatz von Mundspüllösungen zur Risikominimierung der Mukositis besteht in der Abwesenheit von zusätzlichen Reizen wie scharfer Geschmack und Alkohol (s. Kasten). Spüllösungen sollten ferner immer unverdünnt zur Anwendung kommen. Die Kenntnis der Apothekenmitarbeiter über das Krankheitsgeschehen (Pathophysiologie) der Mukositis und präventive Maßnahmen trägt zur Risikominimierung von Schleimhautläsionen bei. Ziele der Maßnahmen sind

• Erhalt der Integrität der Mundschleimhaut (sauber, feucht, frei von Infektionen),
• Minimierung chemotherapieinduzierter Schleimhautveränderungen,
• Behandlung ohne Therapieunterbrechungen oder -abbruch,
• Erhalt oder Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Mukositis – Risiko und Krankheitsbild

Die orale Mukositis oder Mundschleimhautentzündung ist eine unerwünschte Wirkung der Chemo- und Radiotherapie maligner Tumoren und stellt im klinischen Alltag ein bedeutsames Problem dar [1]. Patienten mit hämatologischen Tumoren haben zwei- bis dreimal häufiger Probleme mit der Mundschleimhaut als Patienten mit soliden Tumoren. Besonders hoch ist das Risiko für Patienten mit Tumoren im Kopf- oder Halsbereich und unter Hochdosischemotherapie [2, 3]. Bei Kindern und Jugendlichen ist das Risiko erhöht, da die Proliferationsrate der Basalzellen höher ist [4]. Mehr als 50 Prozent der jungen Patienten erleiden während einer onkologischen Therapie eine Mukositis [5, 6]. Einige Zytostatika, die das Mukositis-Risiko erhöhen, sind im Textkasten (folgende Seite) genannt.

Die Mukositis erhöht nicht nur die Morbidität, sondern auch die Therapiekosten [7, 8]. Körperliche wie emotionale Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden negativ beeinflusst [2, 9, 10]. Die Mukositis ist der häufigste Grund für eine Unterbrechung der Radiotherapie [11].

Die Mukositis wird in vier Schweregrade unterteilt. Prävalenzen der Schweregrade 3 und 4 in Abhängigkeit von der Therapie finden sich in den MASCC Guidelines (MASCC = Multinational Association for Supportive Care in Cancer) [12]. Der Patient beschreibt die ersten Symptome als leichtes Brennen oder als raue Stellen in der Mundhöhle. Wenn Läsionen auftreten, werden alltägliche Aktivitäten wie Essen, Sprechen und Schlafen stark beeinträchtigt [13].

Die Mundschleimhaut ist ein typisches Umsatzgewebe [14], d. h. dass die Zellen eine hohe Proliferationsaktivität und eine kurze Zellzyklusdauer aufweisen. Sowohl die Chemotherapie als auch die Radiotherapie behindern die physiologische, schnelle Zellerneuerung der Mundschleimhaut (Turnover 5 bis 14 Tage). Die unzureichende Regeneration der abgestorbenen Zellen kann zu Mundsoor führen.

In der Vergangenheit wurde die Entstehung der Mukositis lediglich der direkten Einwirkung der Chemo- oder Radiotherapie auf proliferierende Epithelzellen zugeschrieben. Neuere Forschungsergebnisse belegen, dass es sich um einen weitaus komplexeren, dynamischen Prozess handelt. Demnach unterscheidet man in der Pathophysiologie der Mukositis fünf Phasen [12]:

• Initiierung,
• Hochregulierung und Erzeugung von Messenger-Signalen,
• Signalübertragung und Amplifikation,
• Ulzeration und Entzündung,
• Wundheilung.

Wirkqualitäten von Benzydamin

Mehr als 40 Substanzen zur Prävention oder Therapie der oralen Mukositis sind in der Literatur beschrieben; die meisten von ihnen beeinflussen jedoch nur eine der fünf Mukositis-Phasen [15, 16]. Viele etablierte Substanzen werden inzwischen nicht mehr empfohlen. Dazu zählen Sucralfat, Chlorhexidin, Aciclovir, Pentoxifyllin, Wachstumsfaktoren (GM-CSF) und "compounded mouthwashes" [17].

Benzydamin stellt eine der wenigen evidenzbasierten Optionen dar [12]. Es verfügt über

• antiphlogistische,
• analgetische,
• lokalanästhetische sowie
• antimikrobielle Wirkungen

und greift nach experimentellen Daten in vier der der fünf Mukositis-Phasen ein. Bereits in der Initiierungsphase unterdrückt die Substanz die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [18 – 20].

Dieser frühe Angriff könnte die klinisch beobachtete überlegene Wirksamkeit einer prophylaktischen Gabe gegenüber der Therapie bei bereits bestehender Mukositis erklären [21].

Durch Blockade des MAPK-Signalweges (mitogen-activated protein kinase) wird die Produktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β gehemmt, nicht aber der von IL-6 [22 – 25). Die endotheliale Expression von COX-2 wird ebenfalls durch Benzydamin verändert [22].

Die gute und schnelle bakterizide Aktivität der Substanz (0,1%ige Lösung) wurde unter anderem an mehrfach resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen [26, 27]. Dadurch kann das Infektionsrisiko in der Ulzerationsphase gesenkt werden.

Die lokalanästhetische Wirkung von Benzydamin erklärt sich aus seiner Strukturverwandtschaft mit Lokalanästhetika und durch seine hohe Membranaffinität mit Membran-stabilisierender Wirkung [28]. Sie ist wegen der schmerzhaften Mundschleimhautläsionen vorteilhaft. Aus demselben Grund ist die antiinflammatorische Wirkung vorteilhaft [29].

Um eine hohe Wirksamkeit zu erzielen, sollte die Anwendung von Benzydamin 3- bis 5-mal täglich erfolgen [25]. Eine nur zweimal tägliche Anwendung scheint nicht den maximalen Wirkeffekt zu erzielen [5].

Es finden sich Hinweise, dass Benzydamin aufgrund seines Geschmackes häufig von Patienten abgelehnt oder zu selten angewendet wird [30].

In einer Studie mit 34 chemotherapeutisch behandelten Kindern (∅ 10,3 Jahre, SD 3,3 Jahre) über sechs Wochen mit einer zweimal täglichen Anwendung von Benzydamin lag die Compliance bei 93,2% (SD 5,8%) [5]. Die Hälfte der Kinder hat den Geschmack akzeptiert.

Problematische Präparate und Rezepturen

Das Ziel der frühzeitigen Mukositis-Prophylaxe besteht vor allem darin, den Mund sauber, feucht und frei von Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren) zu halten. Regelmäßige Mundspülungen sind Teil einer optimalen Mundhygiene. Durch den Spülvorgang wird die Mundhöhle gereinigt. Dass die Inhaltsstoffe der Spüllösung dabei von untergeordneter Bedeutung sind [30], mag für großvolumige Lösungen zutreffen, nicht aber für kleinvolumige Lösungen.

Es werden zahlreiche Lösungen, Gele und Individualrezepturen eingesetzt [31]. Die Auswahl einer geeigneten Mundspüllösung und die Aufklärung des Patienten über die richtige Anwendung gehört zu den Aufgaben des Apothekers [32, 33].

Für die wenigsten Rezepturen liegen evidenzbasierte Daten vor. Lösungen mit mehreren Wirkstoffen (in den USA: "Magic Mouthwash") erhöhen die Gefahr von Inkompatibilitäten und damit eines Wirkverlustes [1]; zudem können sie Ulzerationen verschlimmern [13]. In der Literatur findet sich eine Spüllösung (Glandomed), die aus einem Polymer, Natriumhydrogencarbonat und Chlorhexidin besteht. Letzteres dient in niedriger Konzentration ausschließlich der Konservierung, nicht der Schleimhautdesinfektion. Die Spüllösung kann bei der Therapie mit Lidocain (0,1%) oder Tetracain (0,02%) sowie Morphin (0,2%) und Pilocarpin (0,05%) versetzt werden [34].

Standardisierte Rezepturen mit nur einem Wirkstoff sind in der Verschreibungspraxis eher selten. In Deutschland ist Benzydamin nur als alkoholhaltige Lösung im Handel. Bei Patienten mit höhergradiger Mukositis erweist sich der Alkoholgehalt als besonders problematisch. Im klinischen Alltag sollten Spüllösungen ohne Alkohol verwendet werden, da Alkohol die ohnehin gereizte Mundschleimhaut zusätzlich reizt und austrocknet [33], was mit erheblichen Schmerzempfindungen beim Spülen verbunden sein kann.

Alkoholfreies Benzydamin-Mundspülgel

In Anlehnung an Gelclair^® (Medizinprodukt, orales Gelkonzentrat) wurde eine gelartige alkoholfreie Rezeptur entwickelt (Tab. 1). Ähnliche Formulierungen (Speichelersatzmittel) vermögen subjektiv unangenehme Nebenwirkungen einer Strahlentherapie wie Mundtrockenheit zu mildern [35]. Der saure pH-Wert der Lösung (pH: 4,5), der sich nicht vermeiden lässt, kann gelegentlich zu Schäden an der Zahnhartsubstanz führen [36]. Hydroxyethylcellulose besitzt jedoch ein in vitro nachgewiesenes Remineralisationsvermögen [37].

Basierend auf der BAK-Leitlinie "Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel" (2006), wurden die Herstellungsschritte standardisiert. 6 Tropfen Pfefferminzöl entsprechen 0,11 g [38]. Als Aromageber und Geschmacksverbesserer wird Pfefferminzöl in Spüllösungen häufig verwendet, da es mit Tensiden in wässrigen Hydrogelen leicht dispergiert werden kann. Gleichzeitig soll dadurch der unangenehme Eigengeschmack von Benzydamin überdeckt werden, der die Compliance beeinträchtigt [30].

Benzydamin ist hitzestabil aber lichtempfindlich [39]. Die Abfüllung erfolgt daher in eine braune Leichtgewicht-Medizinglasflasche. Die Lagerung sollte nicht über 25 °C erfolgen. Eine Aufbewahrung im Kühlschrank ist nicht notwendig. Die Rezeptur ist ausreichend konserviert. Mikrobiologische Testungen liegen für 6 Monate vor. Die vorgeschriebene Handhabung zur Applikation schließt eine Primärkontamination des Gels aus.

Die Absorption von Benzydamin durch die Mukosa ist gering (< 10%). Die niedrige Wirkstoffkonzentration im Hydrogel (0,15%) führt bei einem Verschlucken zu keinen kritischen Blutspiegeln (orale Bioverfügbarkeit 87%) [40]. Die Anwendung bei Kindern ist ebenfalls möglich und effektiv [5].

* enthält PHB-Ester ** E 102; AMWarnV beachten

Akzeptanz und praktische Erfahrungen

Als Anwendungsgebiete für das Mundspülgel im Klinikum gelten:

• symptomatische Behandlung von Schmerzen und Reizungen in Mund- und Rachenraum,
• Prävention der chemo- oder radiotherapieinduzierten oralen Mukositis,
• Therapie der chemo- oder radiotherapieinduzierten oralen Mukositis.

Im Zentralklinikum Suhl wird das Mundspülgel vor allem in der HNO-Klinik bei Tumorpatienten unter Radio- oder Chemotherapie seit August 2006 routinemäßig verwendet. Im Rahmen einer Befragung von zehn Tumorpatienten (darunter 2 Frauen; Alter: 48 – 65 Jahre) zur Wirksamkeit und Sicherheit des Mundspülgels in der Klinik für Hals-Nasen und Ohrenheilkunde wurde der Geschmack der Zubereitung als angenehm bzw. neutral (therapiebedingte Geschmacksveränderung) bewertet (Tab. 2). Das Mundspülgel kam im Mittel viermal pro Tag unverdünnt zur Anwendung. Unerwünschte Wirkungen wurden von den befragten Patienten nicht bestätigt. Bei Epstein und Kollegen (2001) lag diese Zahl bei sechs Prozent [25].

In acht Fällen hatte die Mukositis den leichtesten Schweregrad 1 (nach WHO). Drei Patienten hatten das Mundspülgel schon einmal verwendet. Die Mundschleimhaut war vor der Anwendung von Benzydamin im Mittel seit vier Wochen entzündet. Der mittlere Summenwert der Schmerzintensität im deutschen Brief Pain Inventory (BPI) [41] lag bei 13. Die subjektive empfundene Schmerzlinderung der Hals- und Mundschmerzen, bezogen auf die vergangenen 24 Stunden, ergab im Durchschnitt 37 Prozent. Dies verdeutlicht, dass diese Schmerzen andauernde Aufmerksamkeit und ein zusätzliches Schmerzmanagement gemäß der WHO-Richtlinie verlangen.

Der zusätzliche Analgetikaeinsatz ist unter Benzydamin signifikant verringert [25]. Bei den von uns befragten Patienten sank der Verbrauch an analgetischer Bedarfsmedikation (z. B. Novaminsulfon-Tropfen) um 18,5 Prozent.

Fazit

Das Benzydamin-Mundspülgel ist maßgeschneidert in Bezug auf die multifaktorielle Ätiologie der Mukositis. Die beste Substanz für die Mukositisprävention und -therapie ist allerdings noch nicht gefunden, zumal die Pathogenese noch nicht abschließend erforscht ist. Wegen des komplexen Pathomechanismus gilt es als unwahrscheinlich, dass ein einzelnes Arzneimittel die Lösung darstellt (Tab. 3) [42].

* Arzneimittel ** Medizinprodukt ⁺ T = Therapie, P = Prophylaxe

Benzydamin wird derzeit auf seine schmerzlindernden Effekte weiter untersucht [13]. Topisch eingesetzt, stellt es eine wirksame und interessante Alternative bei der Prophylaxe und Therapie der Mukositis dar. Bei Patienten mit höhergradiger Mukositis ist aufgrund zäher Schleimbeläge auf der Mundschleimhaut eine Spülung mit mukoider Konsistenz weniger gut akzeptiert. Hier kommen v. a. großvolumige Spüllösungen zum Einsatz, deren Evidenz jedoch nicht belegt ist. Daher liegt der klinische Fokus des Benzydamin-Mundspülgels auf der Prävention und der Verkürzung der Mukositis.

_Literatur

_{[1] Bruce SD, Quinn A. The Pain of Oral Mucositis. US Oncological Disease 2007;1:86-90.}

_{[2] Stokman MA, et al. Preventive intervention possibilities in radiotherapy- and chemotherapy-induced oral mucositis: results of meta-analyses. J Dent Res 2006;85(8):690-700.}

_{[3] Bellm LA, et al. Patient reports of complications of bone marrow transplantation. Support Care Cancer 2000;8(1):33-39.}

_{[4] Sonis ST. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncol 1998;34(1):39-43.}

_{[5] Cheng KKF, Chang AM, Yuen MP. Prevention of oral mucositis in paediatric patients treated with chemotherapy: a randomised crossover trial comparing two protocols of oral care. Eur J Cancer 2004;40(8):1208-1216.}

_{[6] Fadda G, Campus G, Luglié P. Risk factors for oral mucositis in paediatric oncology patients receiving alkylant chemotherapy. BMC Oral Health 2006;6:13.}

_{[7] Peterman A, et al. Mucositis in Head and Neck Cancer: Economic and Quality-of-Life Outcomes. JNCI Monographs 2001;29:45-51.}

_{[8] Vera-Llonch M, et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma. Cancer 2006;106(2):329-336.}

_{[9] Cheng KKF. Oral mucositis and quality of life of Hong Kong Chinese patients with cancer therapy. Eur J Oncol Nurs 2007;11(1):36-42.}

_{[10] Cheng KKF, et al. A patient-reported outcome instrument to assess the impact of oropharyngeal mucositis on health-related quality of life: a longitudinal psychometric evaluation. Support Care Cancer 2009;17(4):389-398.}

_{[11] Grötz KA. Zahnärztliche Aufgabenstellung beim Strahlentherapie-Patienten: Das periradiotherapeutische Betreuungskonzept. 53. Jahrestagung der DGZPW, 13. – 16. Mai 2004, Abstracts (AK 8), 4.}

_{[12] Steingräber M, Feyer P, Ortner P. MASCC Guidelines 2006 zur Prophylaxe und Therapie der Mukositis bei Tumortherapie. Deutsche Version. Update 2006. www.mascc.org/mc/page.do?sitePageId=88037.} 

_{[13] Margulies A, et al. Orale Mukositis bei Patienten unter Tumortherapie. Onkologe 2007;13(4):350-355.}

_{[14] Riesenbeck D, Doerr W. Reaktion der Mundschleimhaut auf Bestrahlung. Supportivtherapie, Folge 7, Im Focus Onkologie 2001;3:54-55.}

_{[15] Köstler WJ, Hejna M, Wenzel C, Zielinski CC. Oral Mucositis Complicating Chemotherapy and/or Radiotherapy: Options for Prevention and Treatment. CA Cancer J Clin 2001;51(5):290-315.}

_{[16] Buckner CD. Exploring the Current Management of Mucositis. Current Topics in Oncology 2003. professional.cancerconsultants.com/current_oncology_2003.aspx?id=30366. ;}

_{[17] Keffe DM, et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007;109(5):820-831.}

_{[18] Baggiolini M, et al. Effect of benzydamine on exocytosis and respiratory burst in human neutrophils and mononuclear phagocytes. Agents Actions 1985;16(5):346-352.}

_{[19] Müller-Peddinghaus R, et al. Einfluß von Benzydamin auf die Bildung und Interaktion von reaktiven Sauerstoffspezies und die Zyklo- und Lipoxigenase. Arneim-Forsch/Drug Res 1987;37(5A):601-605.}

_{[20] Redding SW. Cancer Therapy-Related Oral Mucositis. J Dent Educ 2005;69:919-929.}

_{[21] Schubert MM, Newton RE. The use of benzydamine HCl for the management of cancer therapy-induced mucositis: preliminary report of a multicentre study. Int J Tiss React 1987;9:99-103.}

_{[22] Sonis ST, et al. Mechanism of action of benzydamine in the treatment of oral mucositis. 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings Abstract 8040. J Clin Oncol 2005;23(16S).}

_{[23] Riboldi E, et al. Benzydamine inhibits monocyte migration and MAPK activation induced by chemotactic agonists. Br J Pharmacol 2003;140:377-383.}

_{[24] Modeer T, Yucel-Lindberg T. Benzydamine reduces prostaglandin production in human gingival fibroblasts challenged with interleukin-1β or tumor necrosis factor α. Acta Odontol Scand 1999;57:40-45.}

_{[25] Epstein JB, et al. Benzydamine HCl for prophylaxis of radiation-induced oral mucositis: results from a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Cancer 2001;92(4):875-885.}

_{[26] Fanaki NH, El-Nakeeb MA. Antimicrobial activity of benzydamine, a non-steroid anti-inflammatory agent. J Chemother 1992;4(6):347-352.}

_{[27] Fanaki NH, El-Nakeeb MA. Antibacterial activity of benzydamine and antibiotic-benzydamine combinations against multifold resistant clinical isolates. Arzneim-Forsch/Drug Res 1996;46(3):320-323.}

_{[28] Cioli V, et al. Review of pharmacological data on benzydamine. Int J Tissue React 1985;7(3):205-13.}

_{[29] Lalla RV, et al. Anti-inflammatory agents in the management of alimentary mucositis. Supp Care Cancer 2006;14:558-565.}

_{[30] Doerr W, Groetz KA, Hartmann JT, Riesenbeck D. Orale Mukositis. Experimentelle und klinische Ansätze zur Prävention und Behandlung. Onkologe 2007;13(4):150-157.}

_{[31] Barth J. Mukositis – Bewährtes und Neues. Onkologische Pharmazie 2007;9(3):10-18.}

_{[32] Westfeld M, Jaehde U. Der Patient im Mittelpunkt. Pharmazeutische Betreuung von Krebspatienten. Pharm unserer Zeit 2006;35(2):144-149.}

_{[33] Westfeld M, Liekweg A, Bornemann K, Scharfenberg H, Jaehde U. Manuale zur Pharmazeutischen Betreuung, Band 8: Maligne Erkrankungen, Govi Verlag, Eschborn 2006.} 

_{[34] Bannert C, Remi C. Tumortherapie – Quälende Schleimhautschäden verhindern. Pharm Ztg 2009;154(31):2878-2885.}

_{[35] Grötz KA , Riesenbeck D, Dörr W. Die Mundhöhle des Patienten mit Kopf-Hals-Strahlentherapie. Im Focus Onkologie 2003;7-8:58-61.}

_{[36] Meyer-Lueckel H, Kielbassa AM. Die Verwendung von Speichelersatzmittel bei Patienten mit Xerostomie. Schweiz Monatsschr Zahnmed 2002;112:1037-1048.}

_{[37] Tschoppe P. Mikroradiografische Untersuchung zum Einfluss verschiedener in Speichelersatzmitteln enthaltener Basisstoffe auf demineralisierten Schmelz und Dentin in vitro. Diss. FU Berlin, 2005.}

_{[38] DAC (Deutscher Arzneimittel-Codex). DAC-Anlage E, S. 4. Govi-Verlag Eschborn, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2006.}

_{[39] Wang J, Moore DE. A study of the photodegradation of benzydamine in pharmaceutical formulations using HPLC with diode array detection. J Pharm Biomed Anal 1992;10:535-40.}

_{[40] Gomez-Lopez L, et al. Acute overdose due to benzydamine. Hum Exp Toxicol 1999;18(7):471-473.}

_{[41] Radbruch L, et al. Validation of the German version of the Brief Pain Inventory. J Pain Sympt Manage 1999;18:180-187.}

_{[42] Wright J, Feld R, Knox J. Chemotherapy-induced oral mucositis: new approaches to prevention and management. Expert Opin Drug Saf 2005;4(2):193-200.}

Autor

Dr. rer. nat. Dipl.-Pharm. Dirk Keiner 

SRH Zentralklinikum Suhl GmbH, Krankenhausapotheke

Albert-Schweitzer-Str. 2, 98527 Suhl 

dirk.keiner@zs.srh.de