Noch kein Aus für Rosiglitazon

Die seit Jahren andauernde Diskussion um ein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon hat durch zwei neue Studien Auftrieb bekommen. Vor diesem Hintergrund haben sich der wissenschaftliche Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) sowie die FDA erneut auf ihren Tagungen Mitte Juli mit der kardiovaskulären Sicherheit von Rosiglitazon (Avandia^® , mit Metformin: Avandamet^® , mit Glimepirid (Avaglim^®) beschäftigt.

Nissen-Studie bestätigt

Eine dieser Studien war ein Update der Metaanalyse von Steven Nissen, die im Jahr 2007 die Diskussion um die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon in Gang gesetzt hatte [1, 2]. Auch unter Einbeziehung neuer Daten, insbesondere der RECORD-Studie, ist das Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon in der neuen Studie signifikant um 28% erhöht. Ohne die Daten der RECORD-Studie liegt die Risikoerhöhung bei 39%. Darüber hinaus sieht eine neue im JAMA veröffentlichte Analyse von Medicare-Daten aus den USA im Vergleich zu Pioglitazon ein um 27% erhöhtes Risiko, an einem Schlaganfall zu sterben und ein um 26% erhöhtes Risiko für Tod durch Herzversagen [3]. Auch die Gesamtsterblichkeit war in dieser Studie unter Rosiglitazon höher als unter Pioglitazon.

GSK: kein erhöhtes Risiko

Demgegenüber erklärt der Rosiglitazon-Hersteller GlaxoSmithKline in einer Pressemitteilung vom 9. Juli 2010 erneut, dass Rosiglitazon weder das Herzinfarkt- und das Schlaganfallrisiko noch die Sterblichkeit erhöht und führt als Beleg die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes). Diese 2009 im Lancet veröffentlichte offen durchgeführte Multicenterstudie sollte den Verdacht eines erhöhten kardiovaskulären Risikos unter Rosiglitazon entkräften [4]. An ihr nahmen 4447 Typ-2-Diabetiker teil, die mit Metformin- oder einem Sulfonylharnstoff nur einen durchschnittlichen HbA_1c -Wert von 7,9 erreichen konnten. Sie erhielten randomisiert entweder zusätzlich Rosiglitazon (n = 2220) oder eine Metformin-/Sulfonylharnstoff-Kombinationstherapie (n = 2227). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 5,5 Jahre.

Primärer Endpunkt der Studie war eine Klinikeinweisung aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen oder kardiovaskulärer Tod. Dieser Endpunkt wurde von 321 Patienten der Rosiglitazon- und 323 Patienten der Kontrollgruppe erreicht. Danach ist die Rosiglitazon-Behandlung mit keinem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden als eine kombinierte Metformin-/Sulfonylharnstoff-Therapie.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte für die Rosiglitazon-Gruppe unter anderem folgende nicht statistisch signifikante Ergebnisse:

• niedrigere Gesamtsterblichkeit,
• geringeres Auftreten eines kombinierten Endpunkts, der Fälle von kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall zusammenfasst,
• mehr Herzinfarkte in der Rosiglitazon-Gruppe (Rosiglit azon-Gruppe 64 Fälle; Kontrolle 56 Fälle),
• weniger Schlaganfälle.

Kritiker wollen diese Studie jedoch nicht als Beleg für die kardiovaskuläre Sicherheit akzeptieren. In einem zeitgleich mit der RECORD-Studie im Lancet publizierten Kommentar wurden Zweifel an der Aussagekraft der RECORD-Studie geäußert [5]. Kritisiert wurde das Open-label-Studiendesign, bei dem im Gegensatz zu Doppelblindstudien Prüfer und Studienteilnehmer über die Studienmedikation informiert sind. Darüber hinaus soll die kardiovaskuläre Ereignisrate in der RECORD-Studie deutlich hinter der erwarteten zurückgeblieben sei. Bezüglich des Parameters Herzinfarkt seien die Ergebnisse nicht schlüssig. Denn in dem sekundären Endpunkt Herzinfarkt hatte die Rosiglitazon-Gruppe schlechter abgeschnitten als die Kontrollgruppe. Dass der Unterschied nicht statistisch signifikant war, kann nach Ansicht der Kommentatoren an der Begleitmedikation mit Statinen gelegen haben.

Manipulierte Daten?

Kritiker werfen dem Unternehmen seit Längerem vor, gezielt Daten unterschlagen oder manipuliert zu haben, um den Verdacht des erhöhten kardiovaskulären Risikos zu entkräften. Schon vor der Zulassung soll es Hinweise auf ein erhöhtes Herzinfarktrisiko gegeben haben. Im Zusammenhang mit der RECORD-Studie soll GlaxoSmithKline gezielt Einfluss auf die nicht verblindete Studie genommen haben. Nachforschungen eines FDA-Gutachters zufolge sollen nicht alle Myokardinfarkt-Verdachtsfälle gemeldet worden sein. Sie fehlen in der Studienauswertung.

FDA und EMA prüfen weiter

Weder die FDA noch der CHMP der EMA sind bis jetzt den immer lauter werdenden Forderungen nach einer Marktrücknahme gefolgt. Der CHMP erwartet in Kürze vollständige Unterlagen zu den neuen Daten, anhand derer er im September eine neue Bewertung abgeben will. Bis dahin sollten Ärzte bei der Behandlung von Typ-2-Diabetikern Folgendes berücksichtigen:

• Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese sowie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom.
• Rosiglitazon sollte zusammen mit Insulin nur in Ausnahmefällen und dann auch nur unter engmaschiger Kontrolle verordnet werden, da in Studien eine erhöhte Herzinsuffizienz-Inzidenz unter der Kombination aufgefallen ist.
• Von einer Behandlung mit Rosiglitazon wird bei Vorliegen einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit abgeraten.

Anders als Rosiglitazon scheint Pioglitazon nicht zu einem erhöhten Herzinfarktrisiko zu führen (s. auch nachfolgendes Interview mit Prof. Dr. Erland Erdmann). Ob dies tatsächlich so ist, sollte die von GlaxoSmithKline im Mai 2009 begonnene Vergleichsstudie TIDE-Studie (Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Evaluation) zeigen. Dazu erhalten Typ-2-Diabetiker unter anderem placebokontrolliert Rosiglitazon oder Pioglitazon. Mit ersten Ergebnissen wird 2015 gerechnet. Jetzt hat die FDA auf ihrer Gutachtertagung beschlossen, dass vorerst keine weiteren Patienten mehr in diese Studie aufgenommen werden dürfen.

Diejenigen, die schon seit Längerem vor dem erhöhten Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon warnen, hatten von Anfang an gefordert, auf eine solche, ihrer Ansicht nach nicht zu verantwortende Studie zu verzichten.

G-BA: Glitazone nicht mehr auf Rezept

Laut Beschluss des G-BA vom 17. Juni 2010 sollen sowohl Rosi- als auch Pioglitazon von der Verordnungsfähigkeit zulasten der GKV ausgeschlossen werden. Begründet wird dies mit einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche und Herzinsuffizienz unter der Glitazon-Behandlung.Der Beschluss liegt dem BMG zur Genehmigung vor. Sollte das Ministerium ihn nicht beanstanden, dann tritt er zum 1. des übernächsten Quartals nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Somit können die Glitazone noch mindestens bis zum 1. Januar 2011 zulasten der GKV verordnet werden.

^{Quelle [1] Nissen SE, Wolski: N Engl J Med 2007; 356: 2457 – 2471. [2] Nissen SE, Wolski K. Arch Intern Med. 28. Juni 2010 doi. 10.1001/archinternmed 2010.207. [3] Graham DJ et al: JAMA 2010; 304 (4) doi: 10.001/jam.2010.920. [4] Home PD et al.: Lancet 2009; Early online publication vom 5. Juni 2009. [5] Retnakaran R, Zinman B: Lancet 2009; Early online publication vom 5. Juni 2009. [6] Choi JH et al: Nature 2010; 466: 451 – 456.}

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