Tumorsuppressor-Moleküle führen gemeinsam zur Apoptose

Das Risiko für Krebserkrankungen steigt durch Schädigungen der Erbsubstanz DNA. Um dem entgegenzuwirken, bilden Zellen das Protein p53, das wie eine Art Bremse wirkt: es leitet den Zelltod, die Apoptose, dieser Zellen ein, der notwendig ist, um unkontrolliertes Wachstum zu verhindern. Das Eiweiß wird daher auch als Tumorsuppressor und "Wächter des Genoms" bezeichnet. Bei Tumoren ist das Gen für die Bildung des p53-Moleküls häufig mutiert. Die Folge ist, dass sich diese Zellen ungebremst vermehren können.

Kooperativität zwischen p53-Molekülen

Auf molekularer Ebene kontrolliert der Tumorsuppressor p53 verschiedene Genpromotoren, Schalter-Sequenzen auf der DNA. Die Entscheidung, ob eine Zelle im präkanzerösen Stadium dann sterben oder überleben soll, hängt von der Bindung des Proteins an diese Zielpromotoren ab. Bislang war unklar, wie dieser Vorgang genau abläuft. Wissenschaftler der Philipps-Universität in Marburg und der Universität Würzburg konnten jetzt zeigen, dass ein Zusammenwirken mehrerer p53-Moleküle die Apoptose, den programmierten Zelltod, veranlassen kann. p53-Moleküle binden stärker an die Zielpromotoren an, wenn sie dabei kooperieren. Für ihre Untersuchungen verwendeten sie verschiedene Krebszelllinien, um die Bedeutung dieser "Kooperativität" zu analysieren. p53-Moleküle binden stärker an die Zielpromotoren an, wenn sie dabei kooperieren.

Zunächst wurde durch das Einfügen von Mutationen in das Erbgut der Krebszellen das Zusammenwirken der p53-Moleküle vermindert; dadurch wurde gleichzeitig die Bindung an die Zielpromotoren herabgesetzt. Die Folge ist, dass es nicht zu einer Einleitung der Apoptose kommt. Experimentell lässt sich die Bindungsfähigkeit aber auch erhöhen. Bei Schäden der DNA kommt es daraufhin vermehrt zur Einleitung des programmierten Zelltods. Offensichtlich ist eine gesteigerte Kooperativität außerdem mit einer erhöhten Wirksamkeit von Chemotherapeutika verbunden.

Die Autoren fassen zusammen, dass "Mutationen, die mit einer Herabsetzung der Kooperativität verbunden sind, auch mit einer größeren Wahrscheinlichkeit zu Krebserkrankungen führen können und dass das Zusammenwirken von p53-Molekülen zur Aktivität des Proteins als Tumorsuppressor entscheidend beiträgt". Es ist davon auszugehen, dass eine von außen gelenkte Erhöhung der Kooperativität dieser Tumorsuppressor-Proteine auch erweiterte therapeutische Anwendungen ermöglichen.

_{Quelle Schlereth, K; et al.: DNA Binding Cooperativity of p53 Modulates the Decision between Cell-Cycle Arrest and Apoptosis. Mol. Cell 2010; 38(3): 356 – 368.}

Dr. Hans-Peter Hanssen