Arznei- und Nahrungsmittel aus Ginkgo biloba

Arzneimittel aus Ginkgo biloba haben in der chinesischen und japanischen Volksmedizin eine lange Tradition. In China werden sie eingesetzt zur Behandlung von Husten, Asthma, Bettnässen und Alkoholabusus. In Japan kommen gänzlich andere Indikationsstellungen hinzu wie z. B. Fieber, Vergiftungen, Hysterie, Einsatz als Stärkungsmittel, zum "Wärmen der Lungen", zur Verminderung der Miktionshäufigkeit, bei Urina jumentosa, zur Behandlung von Gonorrhö, Ödemen, Hauterkrankungen, Diarrhö und Zahnschmerzen.

In der westlichen Medizin wird Ginkgo biloba eingesetzt bei Durchblutungsstörungen, zur Verbesserung des Gedächtnisses, bei Konzentrationsschwäche, Depression, Schwindelgefühl, Tinnitus, Kopfschmerzen, zur verbesserten intellektuellen Leistungsfähigkeit und bei der "Schaufensterkrankheit" (Claudicatio intermittens). Die Wirksamkeit von Ginkgo-Präparaten für diese Indikationen wird kontrovers diskutiert.

Der Vielzahl der Indikationen steht eine erkleckliche Anzahl an Naturstoffen gegenüber, die aus Ginkgo biloba isoliert wurden und in entsprechenden Präparaten vorkommen. Die wichtigsten sind dabei Flavonoide und Diterpentrilactone, die als Ginkgolide bezeichnet werden. Im Mittelpunkt des Interesses steht auch Bilobalid, ein Sesquiterpenlacton. Während Flavonoide Radikalfänger und Antioxidanzien sind, werden den terpenoiden Verbindungen neuroprotektive Wirkung, Verbesserung der rheologischen Eigenschaften des Blutes und die Verzögerung von Alterungsprozessen zugeschrieben.

Toxikologisch auffällige Verbindungen, die in Ginkgo biloba vorkommen, sind Ginkgolsäuren und Ginkgotoxin (7 in Abb. 1) [1, 2]. Ginkgolsäuren haben eine allergene Wirkung. Ihre Menge wird daher gemäß DAB und EuAB in Ginkgo-Präparaten mit dem physiologisch aktiven Ginkgo-Trockenextrakt EGb 761 auf 5 ppm begrenzt.

Ginkgotoxin-Intoxikationen durch Verzehr von Samen

Die toxische Wirkung von Ginkgotoxin manifestiert sich in Paralyse der Beine, Erbrechen, Bewusstlosigkeit und tonisch-klonischen Krämpfen, die auch als epileptiform beschrieben werden. Schwerere Vergiftungen können tödlich verlaufen. In der ostasiatischen Literatur sind etwa 70 Vergiftungsfälle erwähnt, von denen 27% tödlich verliefen. In 58% der Vergiftungsfälle waren Kinder betroffen. Diese Intoxikationen sind besonders häufig in Kriegszeiten nach dem Verzehr roher Ginkgosamen aufgetreten. Solche Intoxikationen sind bis zum Jahre 1996 dokumentiert [1, 2]. Die höchste Konzentration an Ginkgotoxin tritt Anfang August in Samen und Blättern von Ginkgo biloba auf. Ein Samen enthält dann ca. 85 µg (14 µg/g), ein Blatt ca. 5 µg (7 µg/g) Ginkgotoxin [3, 4].

Gekochte Ginkgosamen enthalten nur 1% des Ginkgotoxins roher Samen [4]. Das liegt daran, dass Ginkgotoxin wasserlöslich ist. Ginkgosamen werden auch geröstet gegessen. Es sollte geprüft werden, ob geröstete Samen eine ähnliche Konzentration an Ginkgotoxin enthalten wie rohe Samen, denn Ginkgotoxin ist eine stabile Verbindung. Japanische Tischsitten schreiben vor, dass bei einer Mahlzeit nur eine begrenzte Anzahl an Ginkgosamen gegessen werden soll [2].

Ginkgotoxin tritt im Blutserum von vergifteten Kindern (1 bis 3 Jahre alt) nach Einnahme von 15 bis 60 Samen während 2 bis 9 Stunden nach der Mahlzeit in einer Konzentration von 0,24 bis 1,28 µg/ml im Blutserum auf. Diese Menge an Ginkgotoxin ist begleitet von Erbrechen, Bewusstlosigkeit und tonisch-klonischen Krämpfen [5].

Da die Menge an Ginkgotoxin pro Samen und die Anzahl eingenommener Samen bekannt ist (s. o.), kann man abschätzen, dass 20 bis 60% des aufgenommenen Ginkgotoxins bis zu 12 Stunden nach Einnahme der Samen im Blutserum des Menschen nachweisbar ist [3].

Struktur und Biosynthese von Ginkgotoxin

Strukturaufklärung nach aktivitätsbegleiteter Isolierung des Ginkgotoxins ergab, dass es sich dabei um 4‘-Methoxypyridoxin (4‘-Methoxypyridoxol) handelt. Damit war gezeigt, dass Ginkgotoxin ein Strukturanalogon des Vitamin B₆ ist [1, 2, 6].

Seine Biosynthese (Abb. 1) verläuft aus Ribulose-5-Phosphat (oder Ribose-5-Phosphat) und Dihydroxyaceton-3-Phosphat (oder Glycerinaldehyd-3-Phosphat) über Pyridoxal-5’-Phosphat und Pyridoxin-5’-Phosphat. Die Biosynthese des Ginkgotoxins ist in seinen Anfangsschritten identisch mit der Vitamin-B₆-Biosynthese [3, 7]. Nur die finale O-Methylierung in 4‘-Position des Pyridoxin-5’-Phosphates (oder Pyridoxins) trennt die Vitaminfunktion von der Toxizität des Moleküls (Abb. 1).

Ginkgotoxin ist nicht nur ein Inhaltsstoff des Ginkgobaums, sondern kommt auch in den Seidenakazien Albizia tanganyicensis Bak. f., A. julibrissin Durazz. sowie A. lucida Benth. (Familie Mimosaceae oder Fabaceae s. l.) vor, dort aber auch als 5‘-Acetyl- oder 3,5‘-Diacetyl-Derivat sowie als Glykosid (Abb. 1). Die in Südafrika beheimatete A. tanganyicensis ist Ursache für Vergiftungen von Haustieren, die im ausgehenden Winter und beginnenden Frühjahr Früchte des Baumes fressen, die durch den Wind von den Bäumen heruntergeweht werden. Über einen Vergiftungsfall wurde berichtet, bei dem acht Rinder in einer Herde von 160 Tieren starben. Fünfzig Tiere zeigten Krämpfe [8].

Der Wirkmechanismus des Ginkgotoxins und Vitamin B₆ als Antidot

Diese Beobachtungen lassen keinen Zweifel daran, dass Ginkgotoxin eine hochgiftige Verbindung ist, die bei der Aufnahme von Samen als Nahrungsmittel zu einer schwerwiegenden Intoxikation führen kann. Einer gesonderten Betrachtung bedürfen Arzneimittel, denn viele arzneilich verwendete Wirkstoffe sind konzentrationsabhängig mehr oder weniger giftig. An solche Beobachtungen müssen sich daher folgende Fragen anschließen:

• Welchen Wirkmechanismus hat das Toxin, und gibt es ein Antidot?
• Kommt das Toxin in Arzneimitteln vor, und wenn ja, in welcher Konzentration?
• Ist die Einnahme der Arzneimittel insgesamt unbedenklich?

Viele Experimente zum Wirkmechanismus des Ginkgotoxins sind an Hirnhomogenaten von Versuchstieren vorgenommen worden [1, 2]. In unserem Labor wurde ein anderer Weg beschritten [3]: Im Zeitalter der Molekularbiologie und des menschlichen Genomprojektes wurden die menschlichen Gene, die die möglichen Zielstrukturen für das Ginkgotoxin kodieren, überexprimiert und die so erhaltenen Enzyme (mit einer Ausnahme) zur Homogenität gereinigt und charakterisiert. Danach wurde die Wirkung des Ginkgotoxins (7) sowie seines Phosphatesters (Ginkgotoxin-5‘-Phosphat, 6 in Abb. 1) auf die Enzyme kinetisch untersucht [3]. Dieses Vorgehen ermöglicht es, einem Ergebnis nahezukommen, das auf den Menschen übertragbar ist.

Verschiedene Beobachtungen [3], aber auch die Strukturanalogie zwischen Vitamin B₆ und Ginkgotoxin (7) haben nahegelegt, dass Ginkgotoxin in den Stoffwechselweg der B₆ -Vitamere, den sogenannten "salvage pathway" eingreift. In diesem Stoffwechselweg werden die B₆-Vitamere Pyridoxal (9), Pyridoxamin (10), Pyridoxin (5) und ihre 5‘-Phosphatester (3, 4, 11) ineinander umgewandelt (Abb. 2). An dieser Umwandlung sind drei Enzyme, nämlich eine Kinase, eine 5‘-Phosphatase und eine Oxidase beteiligt [3]. Während Ginkgotoxin und sein 5‘-Phosphatester weder die Phosphatase noch die Oxidase [9] in ihrer Funktion beeinträchtigen, ist eine deutliche Hemmung der Pyridoxal/Pyridoxamin/Pyridoxin-5‘-Kinase durch Ginkgotoxin erkennbar. Dabei ist die Affinität des Ginkgotoxins zu dieser Kinase wesentlich höher (und der K_m-Wert wesentlich niedriger) als zu jedem seiner natürlichen Substrate, den B₆-Vitameren Pyridoxal, Pyridoxamin und Pyridoxin. Solange noch Ginkgotoxin anwesend ist, wird dieses phosphoryliert, nicht aber die natürlichen Substrate Pyridoxal, Pyridoxamin und Pyridoxin [10].

Dieser Befund ist der Schlüssel zum Verständnis des Wirkmechanismus des Ginkgotoxins (Abb. 2): Die B₆-Vitamere werden vom Körper aufgenommen, mit dem Blutstrom im Körper verteilt und zum Teil phosphoryliert (Weg A). Vor der Passage durch die Blut-Hirn-Schranke werden die phosphorylierten Vitamere wieder hydrolysiert (Weg B), nach der Aufnahme in das Hirn (Weg C) aber erneut phosphoryliert (Weg D). Damit wird Pyridoxal (9) im Hirn in die physiologisch aktive Form Pyridoxal-5‘-Phosphat (3) überführt [11]. Diese Phosphorylierung ist der entscheidende Schritt, der Pyridoxal-5‘-Phosphat für den gesamten Hirnstoffwechsel verfügbar macht.

Ginkgotoxin (7) wird ebenfalls vom menschlichen Körper in signifikanter Menge (s. o.) aufgenommen und ist im Blutserum nachweisbar [5]. Es entspricht allgemein akzeptierten Einsichten [11, 12], dass Ginkgotoxin seine Wirkung im Hirn entfaltet. Ginkgotoxin ist allerdings lipophiler als die B₆-Vitamere [10] und wird durch die Blut-Hirn-Schranke sehr wahrscheinlich schneller aufgenommen als die B₆ -Vitamere. Es reichert sich also vermutlich schneller im Hirn an und wird dann aufgrund des wesentlich niedrigeren K_m-Wertes und der kompetitiven Hemmung der Kinase auch noch effizienter phosphoryliert als die B₆-Vitamere [10]. Man muss annehmen, dass dies zu einer vorübergehenden Verarmung des Gehirns an phosphorylierten B₆-Vitameren führt.

Pyridoxal-5‘-Phosphat (3) ist zum Beispiel Cofaktor der Decarboxylasen, somit auch der Glutamatdecarboxylase, die den wichtigsten Neurotransmitter an exzitatorischen Synapsen (Glutamat) irreversibel in den wichtigsten Neurotransmitter an inhibitorischen Synapsen (γ-Aminobuttersäure, GABA) überführt (Abb. 2, Weg E) [13]. Die Intoxikation mit Ginkgotoxin führt in der Tat zu einer Unausgewogenheit zwischen den beiden Neurotransmittern, die für die Auslösung epileptiformer Krämpfe verantwortlich gemacht wird [14]. In früheren Arbeiten wurde angenommen, dass Ginkgotoxin die Decarboxylase, welche Glutamat zu GABA umsetzt, direkt hemmt [5, 12]. Die Glutamatdecarboxylase zeigt in der Tat eine verminderte Aktivität nach der Gabe von Ginkgotoxin an Versuchstiere [14]. Die verminderte Aktivität dieses Enzyms ist allerdings nur eine sekundär auftretende Erscheinung [15], das Primärereignis liegt in der kompetitiven Hemmung der Pyridoxal/Pyridoxamin/Pyridoxin-5‘-Kinase durch Ginkgotoxin [3, 10].

Ärztliche Erfahrung und die Beobachtung von Veterinären haben gezeigt, dass Intoxikationen nach Einnahme von Pflanzenmaterial, das Ginkgotoxin enthält, mit einer Gabe von Vitamin B₆ (2 mg Pyridoxal-5‘-Phosphat pro kg Körpergewicht) geheilt werden kann. Hat ein Patient die Vergiftung überstanden, bleiben keine weiteren Schäden zurück [3, 6].

Kommt Ginkgotoxin in Arzneimitteln vor, und sind diese unbedenklich?

Eine Analyse verschiedener Ginkgo-Arzneimittel ergab, dass Ginkgotoxin in diesen Arzneimitteln vorhanden ist [4]. Die Identität von präparativ isoliertem Ginkgotoxin aus Arzneimitteln wurde durch ¹³C- und ¹H-NMR-Spektroskopie bestätigt. Die HPLC-Analyse von 400 ml Tebonin forte zeigte, dass dieses 3,2 mg Ginkgotoxin enthält. Die Menge an Ginkgotoxin in einer empfohlenen Tagesdosis beläuft sich in Abhängigkeit vom Hersteller auf ca. 11 bis ca. 59 µg [4].

Nimmt man in einem "worst case scenario" an, dass das gesamte Ginkgotoxin (58,6 µg) einer Tagesdosis eines bestimmten Ginkgo-Präparates [4] im Blutserum auftritt, so würde sich eine Konzentration von 53 nM bis 80 nM an Ginkgotoxin ergeben – je nachdem ob 6 oder 4 Liter Blut als vorliegend angenommen werden.^*

^* Diese Konzentration liegt wesentlich unter der von der Firma Schwabe angegebenen Nachweisgrenze für Ginkgotoxin von 1 nmol pro ml [24]. Auf dieser Basis treffen daher Rückschlüsse [24, 25], die aus unseren Konzentrationsangaben [3] gezogen wurden, nicht zu. Verwirrend ist, dass Nachweisgrenzen, die in der Pharmazeutischen Zeitung [25] und der Deutschen Apotheker Zeitung [24] genannt werden, nicht übereinstimmen.
 

Ob die angenommenen Konzentrationen von Ginkgotoxin im Blutserum zum Auslösen epileptiformer Krämpfe beim Menschen Anlass geben kann, ist unbewiesen. Bedenklich stimmt jedoch, dass die Ginkgotoxin-Konzentration damit einen Wert erreichen würde, der in seiner Größenordnung der Vitamin-B₆-Konzentration im Blutserum (114 nM) nahekäme [11].

Eine Studie zur Verfügbarkeit von Ginkgotoxin im Blut von Probanden nach Einnahme von EGb 761 liegt zurzeit noch nicht vor. Es ist denkbar, dass die Konzentration an Ginkgotoxin in den verschiedenen Zubereitungen aus Ginkgo bei einem gesunden Erwachsenen keine Schäden hervorruft. Ob dies auf alle Bevölkerungsgruppen zutrifft, muss dahingestellt bleiben. In der Tat zeigen Tierversuche, dass der Extrakt EGb 761 eine prokonvulsive Aktivität in Tierversuchen entfaltet [16, 17].

Hinzu kommen einige Beobachtungen, die am Menschen gemacht wurden: Eine chinesische Arbeitsgruppe berichtete über Experimente mit 18 männlichen Probanden [18], die gleichzeitig einen Ginkgo-Blattextrakt (spezifiziert nach den Vorgaben der Kommission E) sowie Omeprazol, einen bekannten Protonenpumpenhemmer, einnahmen. Dabei zeigte sich, dass der Ginkgo-Blattextrakt, über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C19 wirkend, für den beschleunigten Abbau von Omeprazol sorgt. Als Induktor wird Bilobalid diskutiert, das sich im Extrakt EGb 761 befindet [19].

In einer weiteren Fallschilderung [20] wird von einem Epileptiker berichtet, der gleichzeitig mit antikonvulsiv wirkenden Medikamenten verschiedene Phytopharmaka, unter anderem auch Ginkgo-Produkte, einnahm. Der Spiegel der Antiepileptika sank unter die therapeutisch wirksame Konzentration, und der Patient ertrank beim Schwimmen. Der verstärkte Abbau der Antikonvulsiva wurde den Ginkgo-Präparaten zugeschrieben [20].

Die Aufhebung der antikonvulsiven Wirkung von Valproat und Carbamazepin durch Ginkgo-Extrakt lässt sich auch im Tierversuch zeigen [21].

Bemerkenswert ist auch ein Bericht, der zwei ältere Epileptiker erwähnt, die medikamentös ruhiggestellt waren, deren Anfälle aber unter dem Einfluss von Ginkgo-Präparaten wieder einsetzten. Die Anfälle hörten nach dem Absetzen der Ginkgo-Präparate auf, und der Zustand beider Patienten war über mehrere Monate nach dem Absetzen wieder stabil [22]. Weitere Fälle von epileptiformen Krämpfen, die mit Ginkgo-Präparaten in Zusammenhang stehen können, wurden diskutiert [23].

Aus der Gesamtheit dieser Beobachtungen sollte daher geschlossen werden, dass Arzneimittel aus Ginkgo-Extrakt für Patienten mit Krampfanfällen, insbesondere Epileptiker, kontraindiziert sind. Das gleiche trifft auf Kinder zu (s. o.), die auf Vitamin-B₆-Mangel empfindlich mit Krampfanfällen reagieren können [11], denn wie oben dargelegt, zieht eine Ginkgotoxinvergiftung sehr wahrscheinlich einen Pyridoxal-5‘-Phosphat-Mangel im Hirn nach sich und führt damit zu diesen Intoxikationserscheinungen.

Die Konfrontation mit einigen dieser Daten hat die Firma Schwabe (Karlsruhe) zum Anlass genommen, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Änderungsmitteilung zu Ginkgo-Arzneimitteln vorzulegen. Die Packungsbeilage von hochdosierten Ginkgo-Präparaten trägt nun den Zusatz: "Falls bei Ihnen ein Krampfleiden (Epilepsie) bekannt ist, halten Sie vor Einnahme von Tebonin^® konzent 240 mg bitte Rücksprache mit Ihrem Arzt."

Die Fachinformation hat folgenden Zusatz bekommen: "Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Epileptikern durch die Einnahme von Ginkgo-Zubereitungen das Auftreten weiterer Krampfanfälle gefördert wird. Es wird diskutiert, dass dies in Zusammenhang mit dem Gehalt an 4‘-O-Methylpyridoxin stehen könnte."

In einer Mitteilung des BfArM vom 28. 10. 2008 an uns wurde darauf hingewiesen, dass die übrigen Hersteller von Ginkgo-Zubereitungen diese Hinweise übernehmen müssen.

Ärzte und Apotheker sollten auch auf den weiteren Hinweis im Beipackzettel achten, der besagt, dass eine Arzneimittelinteraktion durch Ginkgo-Präparate möglich ist. Wie oben dargelegt, kann es, ausgelöst durch Ginkgo-Zubereitungen, zur Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen kommen. Dadurch kann ein beschleunigter Abbau antikonvulsiv wirkender Medikamente erfolgen, sodass es zu einem additiven Effekt mit Ginkgotoxin und in Folge zu epileptiformen Krämpfen bei medikamentös eingestellten Epileptikern kommen kann.

Unser Anliegen ist, der Apothekerschaft, den betroffenen Patienten und ihren Familien diesen möglichen Zusammenhang zu erläutern. Den Vorwurf, "Verdachtsmomente auf Förderung von Krampfanfällen allein aus experimentellen In-vitro-Daten" abzuleiten und "hohe Dosen des Reinstoffs (Methylpyridoxin, MPO) für In-vitro-Versuche" verwendet zu haben, weisen wir zurück. (Siehe hierzu die Stellungnahmen in der Deutschen Apotheker Zeitung [24] und der Pharmazeutischen Zeitung [25]). Im Gegenteil muss angemerkt werden, dass der Beweis für eine antikonvulsive Wirkung von Bilobalid, einem Bestandteil von Ginkgo-Zubereitungen, am Menschen aussteht. Die in Tierversuchen eingesetzten Konzentrationen an isoliertem Bilobalid übersteigen die in therapeutischen Dosen von Ginkgo-Extrakt vorhandene Menge an Bilobalid, bezogen auf das jeweilige Körpergewicht, um ein Vielfaches [3, 26].

Zusammenfassung

Ginkgotoxin wird aufgrund seiner ausgeprägteren Lipophilie sehr wahrscheinlich im Hirn stärker angereichert als Vitamin B₆.

Dort entfaltet es seine Wirkung durch eine kompetitive Hemmung der Pyridoxal/Pyridoxamin/Pyridoxin-5‘-Kinase [10]. Diese Hemmung führt sehr wahrscheinlich zu einer vorübergehenden Verarmung des Hirns an phosphorylierten B₆-Vitameren (z. B. Pyridoxal-5‘-Phosphat) und einer verminderten Aktivität der Glutamatdecarboxylase, deren Cofaktor Pyridoxal-5‘-Phosphat ist [10].

In der Folge kommt es wahrscheinlich zu einer Unausgewogenheit der Neurotransmitter Glutamat und γ-Aminobutyrat (GABA; Abb. 2) und dadurch zu epileptiformen Krämpfen [1, 2]. Diese Vorstellung ist besonders deswegen plausibel, weil bekannt ist, dass ein Mangel an Vitamin B₆ allein auch Krämpfe auslösen kann [11].

Aufgrund des Gehaltes an Ginkgotoxin kann der Verzehr von rohen oder gerösteten Ginkgosamen zu epileptiformen Krämpfen oder sogar zum Tode führen [1, 2] Ob diese Beobachtung auch praktische Relevanz bei der Einnahme von arzneilichen Ginkgo-Zubereitungen durch gesunde Personen hat, die keine Epileptiker sind und bei denen keine Arzneimittelinteraktion stattfindet, muss dahingestellt bleiben.

Nach unserer Erfahrung [4] enthalten allopathische Ginkgo-Präparate verschiedener Hersteller in einer Tagesdosis 11 bis 59 µg Ginkgotoxin. Das kann maximal zu einer Ginkgotoxin-Konzentration von 53 bis 80 nM im Blutserum führen. Ob diese Konzentration bei der Einnahme von Ginkgo-Präparaten relevant ist, halten wir bei Epileptikern für möglich, zumal diese Konzentration im Bereich des natürlichen Vitamin-B₆-Spiegels [11] von 114 nM im Blutserum liegt.

Es kommt hinzu, dass Ginkgo-Zubereitungen für den beschleunigten Abbau von Antikonvulsiva (möglicherweise durch Bilobalid) sorgen [16 – 21, 27], sodass bei Epileptikern ein additiver Effekt der toxischen Wirkung von Ginkgotoxin und dem Abbau von Antikonvulsiva zustande kommen kann.

Bemerkenswert erscheint auch, dass arzneiliche Ginkgo-Extrakte im Tierversuch eine prokonvulsive Wirkung zeigen können [16, 17].

Mit Vorsicht sollte Ginkgo-Tee verwendet werden, nicht nur weil er relativ viel allergene Ginkgolsäuren [28] enthält, sondern auch weil die Einnahme nicht – wie bei Medikamenten – durch eine Dosierungsanleitung beschränkt ist und die in dem kommerziell angebotenen Tee enthaltene Menge an Ginkgotoxin möglicherweise nicht deklariert oder unbekannt ist.

_{Literatur^*[1] van Beek TA (ed). Ginkgo biloba • Harwood Academic Publishers, Amsterdam 2000. [2] Hori T, et al (eds). Ginkgo biloba – a global treasure. Springer, Tokyo 1997. [3] Leistner E, Drewke C. Ginkgo biloba and ginkgotoxin. J Nat Prod 2010;73:86-92. [4] Arenz A, Klein M, Fiehe K, Groß J, Drewke C, Hemscheidt T, Leistner E. Occurrence of neurotoxic 4‘-O-methylpyridoxine in Ginkgo biloba leaves, Ginkgo medications and Japanese Ginkgo food. Planta Med 1996;62:548-551. [5] Hori Y, et al. Rapid analysis of 4’-O-methylpyridoxine in the serum of patients with Ginkgo biloba seed poisoning by ion-pair high-performance liquid chromatography. Biol Pharm Bull 2004;27:486-491. [6] Wada K, et al. An antivitamin B6 , 4’-methoxypyridoxine, from the seed of Ginkgo biloba L. Chem Pharm Bull 1985:3555- 3557. [7] Fitzpatrick TB, et al. Two independent routes of de novo vitamin B6 biosynthesis: not that different at all. Biochem J 2007;407:1-13. [8] Basson PA, et al. Albizzia poisoning: Report of the first outbreak and some experimental work in South Africa. J S Afr Vet Med Ass 1970;117-130. [9] Salamon N, Gurgui C, Leistner E, Drewke C. Influence of antivitamins ginkgotoxin 5’-phosphate and deoxypyridoxine 5’-phosphate on human pyridoxine 5’-phosphate oxidase. Planta Med 2009;75:563-567. [10] Kästner U, Hallmen C, Wiese M, Leistner E, Drewke C. The human pyridoxal kinase, a plausible target for ginkgotoxin from Ginkgo biloba • FEBS J 2007;274:1036-1045. [11] Friedrich W. Vitamins. de Gruyter, Berlin 1988. [12] Nitsch C, Okada Y. Differential decrease of GABA in the substantia nigra and other discrete regions of the rabbit brain during the preictal period of methoxypyridoxine-induced seizures. Brain Res 1976;105:173-175. [13] Thews G, Mutschler E, Vaupel P. Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. 6. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2007. [14] Sasaki K, et al. Bilobalide prevents reduction of gamma-aminobutyric acid levels and glutamic acid decarboxylase activity induced by 4’-O-methylpyridoxine in mouse hippocampus. Life Sci 2000;67:709-715. [15] Buss K, Drewke C, Lohmann S, Piwonska A, Leistner E. Properties and interaction of heterologously expressed isoenzymes GAD65Da and GAD67Da from human brain with ginkgotoxin and its 5’-phosphate. J Med Chem 2001;44: 3166-3174. [16] Samuels N, et al. Herbal medicine and epilepsy: proconvulsive effects and interactions with antiepileptic drugs. Epilepsia 2008;49:373-380. [17] Ivetic V, et al. The effect of Ginkgo biloba (EGb 761) on epileptic activity in rabbits. Molecules 2008;13:2509-2520. [18] Yin OPQ, et al. Pharmacogenetics and herb-drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics 2004;14:841-850. [19] Sasaki K, et al. Bilobalide, a constituent of Ginkgo biloba L., potentiates drug metabolizing enzyme activities in mice: possible mechanism for anticonvulsant activity against 4’-O-methylpyridoxine-induced convulsions. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1997;86:45- 56. [20] Kupiec T, Raj V. Fatal seizures due to potential herb-drug interactions with Ginkgo biloba. J Anal Toxicol 2005;29: 755-758. [21] Manocha A, Pillai KK, Husain SZ. Influence of Ginkgo biloba on the effect of anticonvulsants. Indian J Pharmacol 1996;28:84-87. [22] Granger AS. Ginkgo biloba precipitating epileptic seizures. Age Ageing 2001;30:523-525. [23] Gregory PJ. Seizure associated with Ginkgo biloba ? Ann Intern Med 2001;134:344. [24] ck. Können Ginkgozubereitungen Krampfanfälle fördern? Dtsch Apoth Ztg 2010;150:512-513. [25] Ginkgo biloba soll Krämpfe auslösen. www.pharmazeutische-zeitung.de/ index.php?id=3755. [26] Smith PF, Maclennan K, Darlington CL. The neuroprotective properties of the Ginkgo biloba leaf: a review of the possible relationship to platelet-activating factor (PAF). J Ethnopharmacol 1996;50:131-139. [27] Samuels N, et al. Herbal medicine and epilepsy: proconvulsive effects and interactions with antiepileptic drugs. Epilepsia 2008;49:373-380. [28] Krzywon M, Tawab M, Schubert-Zsilavecz M. Ginkgohaltige Teeprodukte nicht ohne Risiko. Dtsch Apoth Ztg 2008;148:5158-5161.}

 

Autoren

Prof. Dr. Eckhard Leistner und Dr. Christel Drewke 

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Institut für Pharmazeutische Biologie 

Nußallee 6, 53115 Bonn