Stent oder Operation bei Karotisstenose?

Arteriosklerotische Gefäßerkrankungen sind für ca. 20% aller ischämischen Schlaganfälle verantwortlich. Die Stenose der A. carotis interna spielt hierbei eine wichtige Rolle, diese lässt sich bei 5 bis 10% der Bevölkerung im Alter zwischen 65 und 70 Jahren feststellen, bei einer bekannten koronaren Herzkrankheit sogar bei 15 bis 25%.

Ca. 30.000 Schlaganfälle lassen sich pro Jahr auf eine Karotisstenose zurückführen [1], wodurch sich eine hohe sozioökonomische Bedeutung ergibt.

Eine effektive und gut validierte sekundärprophylaktische Behandlungsoption der Karotisstenose stellt die operative Entfernung der stenosierenden Plaque dar (carotid endarterectomy, CEA). Auf der Basis der Ergebnisse mehrerer randomisierter Studien empfiehlt daher die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (www.dgn.org) die zeitnahe Operation einer symptomatischen Karotisstenose (> 50% nach NASCET-Kriterien) als Therapie der ersten Wahl. Während der letzten Jahre fand die stentgeschützte Angioplastie (carotid artery stenting, CAS) eine zunehmende Akzeptanz als Therapiealternative zur Operation, obwohl randomisierte Studien, die beide Verfahren direkt miteinander verglichen hatten, keinen eindeutigen Vorteil der CAS belegen konnten. Zu dieser Thematik sind jüngst die Daten der bisher größten randomisierten Studie, die eine CAS mit der CEA in der Therapie der symptomatischen Karotisstenose vergleicht, der International Carotid Stent Study (ICSS), publiziert worden. Nur einen Tag nach dieser Publikation sind die Daten der CREST-Studie, die sich mit der gleichen Thematik befasst hat, auf dem internationalen Schlaganfall-Kongress in San Antonio präsentiert worden. Die Ergebnisse beider Studien werden derzeit engagiert und teilweise kontrovers diskutiert. Im Folgenden sollen kurz die Ergebnisse und die zukünfte Bedeutung der Studien hinsichtlich der Therapieempfehlung einer symptomatischen Karotisstenose erörtert werden.

Die ICSS-Studie …

Bei der ICSS-Studie, welche zunächst online im Februar und inzwischen auch im Print im Lancet publiziert worden ist [2], handelt es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte Studie, welche die Behandlungsalternativen CAS oder CEA bei einer symptomatischen Karotisstenose miteinander verglichen hat. Dabei wurden zum einen die Rate von Schlaganfall, Tod oder Herzinfarkt innerhalb von 120 Tagen nach Randomisierung berücksichtigt ("intention to treat"), zum anderen aber auch die 30-Tage-Komplikationen nach Intervention/Operation im Sinne einer "Per-protocol"-Analyse.

Bei insgesamt 1713 Patienten (CAS: 853, CEA: 857) traten innerhalb von 120 Tagen nach Randomisierung in der CAS-Gruppe signifikant häufiger Komplikationen (Schlaganfall, Tod oder Herzinfarkt) auf verglichen zur Gruppe der CEA-Patienten (8,5% vs. 5,2%; Hazard Ratio: 1,69; 95% Konfidenz-Intervall (KI): 1,16 – 2,45; p = 0,006). Auch die 30-Tage Ereignisrate direkt nach dem Eingriff lag in der "Per-protocol"-Analyse nach CAS (n = 828) mit 7,4% signifikant höher als nach CEA (n = 821) mit 4,0% (Risikorate: 1,83; 95% KI: 1,21 – 2,77; p = 0,003).

Die Autoren schließen aus den Daten der publizierten Studie, dass die CEA aktuell die Behandlungsalternative der Wahl für operationsfähige Patienten darstellt. Um eine Effektivität der CAS im Vergleich zur CEA nachweisen zu können, wären allerdings die Langzeitdaten der Studie, welche aktuell noch nicht vorliegen, notwendig.

… und die CREST-Studie

Mit Spannung wurde daher auf dem internationalen Schlaganfall-Kongress lediglich einen Tag nach der Online-Publikation der o. a. Studie in San Antonio (Texas, USA) die Vorstellung der CREST-Daten erwartet, da hier Ergebnisse einer längeren Nachbeobachtungszeit erwartet wurden.

Bei dieser Studie handelt es sich ebenfalls um eine multizentrische, internationale, randomisierte Untersuchung, welche die Therapieoptionen der CAS oder CEA in der Therapie der Karotisstenose miteinander vergleicht. Wichtiges Unterscheidungsmerkmal ist hierbei allerdings, dass sowohl asymptomatische als auch symptomatische Karotisstenosen eingeschlossen worden sind. Die offizielle Publikation der Daten dieser Studie wird noch mit Spannung erwartet, die im Folgenden dargestellten Ergebnisse beziehen sich im Wesentlichen auf die Pressemitteilungen der Konferenz [3] und der Protokoll-Publikation [4].

An insgesamt 117 amerikanischen und kanadischen Zentren konnten 2502 Teilnehmer eingeschlossen werden (asymptomatische Stenose ≥ 60%, symptomatische Stenose ≥ 50% nach NASCET-Kriterien). In den 30-Tage-Komplikationsraten fanden sich in der CEA-Gruppe mehr Herzinfarkte (2,3%) als bei den CAS-Patienten (1,1%; p = 0,03), wohingegen Schlaganfälle vermehrt nach einer CAS-Intervention (4,1%) als nach einer Operation (2,3%; p = 0,01) auftraten. Der primäre Endpunkt jedoch (Kombination von Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff zusammen mit einem ipsilateralen Schlaganfall über eine Nachbeobachtungszeit von bis zu vier Jahren), zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt wurde nach einer CAS bei 7,2% und bei 6,8% nach einer CEA erreicht (p = 0,51). Die Autoren der Studie schließen aus ihren Daten, dass sich eine vergleichbare Komplikationsrate nach einer CAS oder CEA ergibt, wenn sie von entsprechend erfahrenem Personal durchgeführt worden ist. Die CAS wäre demnach neben der CEA eine gleichberechtigte Behandlungsalternative in der Therapie der Karotisstenose.

Die veröffentlichten Daten der ICSS Studie stehen in Einklang mit den Daten zuvor publizierter größerer randomisierter Studien zu dieser Thematik. Zu nennen wäre hier zum einen die im deutschsprachigen Raum durchgeführte SPACE-Studie (Stent-Supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid Artery versus Endarterectomy [5]) und die französische EVA-3S-Studie (The Endarterectomy versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis, [6]). Eine aktuelle Metaanalyse dieser Studien zeigt hier einen eindeutigen Vorteil für Patienten (30-Tage-Komplikationen), welche operiert worden sind. Eine Berücksichtigung der CREST-Studie konnte hierbei allerdings nicht erfolgen, da die Daten der aufgeschlüsselten Komplikationsrate von symptomatischen und asymptomatischen Patienten noch nicht vorgestellt worden sind.

Warum die Diskussion?

Als Kritikpunkt der ICSS-Daten wurde angebracht, dass sich der Unterschied hinsichtlich des klinischen Endpunktes hauptsächlich durch einen entsprechend großen Unterschied bei den "nicht-beeinträchtigenden" Schlaganfällen ergeben hat. Es wurde daher diskutiert, dass eine mögliche Erhebungsverzerrung in der Nachuntersuchung, in der "kleinere" Schlaganfälle in der CAS-Gruppe gehäuft detektiert wurden, für dieses Ergebnis mit verantwortlich sein könnte. Begründet hätte dies sein können, da CAS-Patienten nach dem Eingriff auf vornehmlich neurologischen Stationen nachuntersucht worden sind (meist von Neurologen), wohingegen CEA-Patienten häufig auf einer Intensivstation/Intermediate Care-Station und dann in chirurgischer Nachbeobachtung waren. Die Nachbeobachtung durch in der Detektion von Schlaganfällen geschultes Personal hätte demnach zu einer häufigeren Detektion führen können. Tatsächlich ist dieser Kritikpunkt durchaus berechtigt, bereits in früheren Studien ist aufgefallen, dass bei Patienten bei denen eine systematische Nachuntersuchung durch Neurologen erfolgt ist, auch eine höhere Inzidenz von Komplikationen beobachtet werden konnte [7]. Durch eine zeitgleiche Publikation der ICSS-Investigatoren in der Zeitschrift Lancet Neurology [8] konnte dieses Argument jedoch widerlegt werden: In einer Substudie wurden in einigen ICSS-Zentren serielle MRT-Untersuchungen durchgeführt, in denen mittels diffusions-gewichteter Sequenzen selbst Mikroembolien, welche klinisch stumm ablaufen, detektiert werden konnten. Dazu wurden 231 Patienten entweder zu einer CAS (n = 124) oder CEA (n = 107) randomisiert. Bei den CAS-Patienten zeigten sich direkt nach dem Eingriff ca. drei mal so häufig neue Diffusionsstörungen als nach einer CEA (50% vs. 17%; Odds ratio: 5,21, 95% Konfidenz Intervall 2,78 – 9,79; p < 0,0001). Über die ganze Studienpopulation gerechnet war die Gesamtfläche der Diffusionsstörungen signifikant mit dem Auftreten von neuen klinischen Symptomen assoziiert. Mit dieser Substudie konnten die ICSS-Mitarbeiter untermauern, dass die unterschiedliche Detektionsrate von kleineren Schlaganfällen demnach nicht alleine durch eine verzerrte Erhebung während der Nachbeobachtungszeit begründet war, sondern tatsächlich durch thromboembolische Komplikationen bedingt sein dürfte.

Ein wichtiger weiterer Kritikpunkt, der übrigens auch bei allen zuvor publizierten randomisierten Studien immer wieder angebracht wurde, war, dass die CAS-Interventionalisten in der Durchführung des Eingriffes zu unerfahren gewesen seien. Dieses Argument wird insbesondere von den Investigatoren der CREST-Studie vorgebracht, da es im Vorfeld der CREST-Studie eine sehr lange Vorstudienphase gab, während der alle beteiligten Ärzte ihre Technik unter kontrollierten Bedingungen unter Beweis stellen mussten. Auch wenn es plausibel erscheinen mag, dass "erfahrenere" Interventionalisten eine niedrigere Komplikationsrate vorweisen dürften, konnte dies in der ICSS-Studie nicht festgestellt werden: dort waren die Komplikationen in den Zentren, in denen die Eingriffe durch "erfahrene" Kollegen lediglich überwacht worden sind sogar niedriger, als wenn diese die Eingriffe selbst durchgeführt hatten.

CAS und CEA ergänzen einander

Unter Berücksichtigung der publizierten ICSS-Daten und der auf dem internationalen Schlaganfall-Kongress in San Antonio vorgestellten CREST-Studie, stellt sich die Frage, in welche Richtung sich die optimale Therapie der symptomatischen Karotisstenose bewegt. Auch wenn sich innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung nach den derzeit verfügbaren Daten ein Vorteil für die Operation einer symptomatischen Karotisstenose herausstellt, wird die CAS ihren Stellenwert in der Behandlung von Karotisstenosen haben [9]. Beides sind Behandlungsalternativen die sich viel mehr ergänzen als alleine gegeneinander anzusehen sind. Langzeitdaten der beiden Verfahren müssen noch abgewartet werden, da mit beiden Therapiealternativen eine langfristige Sekundärprophylaxe angestrebt wird und nicht nur die 30-Tage-Komplikationsdaten mit berücksichtigt werden sollten. Die individuelle Patientenselektion wird hier zukünftig eine noch größere Rolle spielen. Schon jetzt gibt es klinische Konstellationen, in denen die CAS als erste Wahl in der Therapieentscheidung angesehen wird (z. B. voroperierte Karotisstenosen, strahleninduzierte Engstellen, Patienten mit kontralateralem Verschluss der Karotis), durch die rasche Weiterentwicklung von Stents oder Protektionssystemen und der zunehmenden Erfahrung der Interventionalisten könnten hier zukünftig auch noch einige hinzukommen. Bis die Langzeitdaten der Studien allerdings vorliegen, sollte operationsfähigen Patienten präferenziell als erste Wahl in der Therapie der symptomatischen Karotisstenose eine zeitnahe CEA empfohlen werden. Da die optimale Therapieempfehlung hierbei individuell unter Berücksichtigung von vielen Faktoren festgelegt werden muss, sollten solche Therapieentscheidungen Idealerweise an Zentren getroffen werden, in denen eine interdisziplinäre Besprechung der Fälle realisiert werden kann und eine enge Kooperation zwischen den verschiedenen beteiligten Fachrichtungen realisiert ist.