Orale MS-Therapie ist "durchaus vielversprechend"

Cladribin und Fingolimod reduzieren über verschiedene Wirkungsmechanismen die Anzahl von T- und B-Lymphozyten im Gehirn. Hierdurch treten weniger Läsionen und Krankheitsschübe auf. Cladribin (vorgesehener Handelsname: Mylinax^®, entwickelt von Merck Serono) und Fingolimod (vorgesehener Handelsname: Gilenia^®, entwickelt von Novartis) wurden unabhängig voneinander in großen placebokontrollierten Studien weltweit über jeweils zwei Jahre untersucht. In der dritten Studie wurde Fingolimod gegenüber intramuskulärem Interferon beta-1a (Avonex^® , Biogen idec) über zwölf Monate getestet.

Bei einer Zulassung der Präparate, die in den nächsten zwölf Monaten zu erwarten ist, müssen weitere umfangreiche Erkenntnisse zur Sicherheit vorliegen. Entsprechende Zulassungsanträge wurden sowohl für Cladribin als auch für Fingolimod bei den Behörden in Europa und den USA eingereicht. Für Fingolimod hat das Committee for Orphan Medicinal Products der EMA Anfang März 2010 eine "positive opinion" ausgesprochen. Nach der Zulassung wird ein intensives Überwachungsprogramm nötig sein, um mögliche seltene schwerwiegende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erfassen. Dann wird sich auch zeigen, ob die unterschiedliche Steuerbarkeit (lang anhaltender – über zwölf Monate nicht mehr steuerbarer Effekt von Cladribin gegenüber der deutlich kürzeren Wirksamkeit von Fingolimod) von Bedeutung ist.

Noch ist unklar, inwieweit ein breiter Einsatz dieser angenehmer anzuwendenden oralen Medikamente zu rechtfertigen ist und welchen Stellenwert sie gegenüber den derzeit in der Basistherapie etablierten Injektionstherapeutika (Beta-Interferone und Glatirameracetat) einnehmen werden.

Cladribin versus Placebo: CLARITY Studie

Cladribin führt zu einer lang anhaltenden Reduktion der im Blut zirkulierenden Lymphozyten, ohne andere Abwehrzellen wesentlich in ihrer Funktion zu beeinträchtigen. In der sogenannten CLARITY-Studie (CLARITY: Cladribine Tablets Treating MS Orally) wurden zwei verschiedene Dosen getestet. Dabei wurde jeweils in zwei (niedrige Dosis, Gesamtdosis 3,5 mg Cladribin/kg KG) oder vier (hohe Dosis, Gesamtdosis 5,25 mg Cladribin/kg KG) Zyklen im ersten Jahr und zwei Zyklen im zweiten Jahr für jeweils nur vier bis fünf Tage pro Zyklus eingenommen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Nach zwei Jahren ergab sich eine relative Reduktion der Schubzahl von 57,6% in der niedrigeren Dosierung und von 54,5% in der höheren Dosierung. Demnach konnte mit beiden Dosierungen eine Halbierung der Schubzahl erreicht werden. Allerdings war die Schubrate auch bei Placebo-Patienten eher niedrig. Auch nahm die Behinderung bei Patienten unter der Behandlung mit Cladribin weniger stark zu; dem entsprach eine geringere Zunahme der Herde in den Kernspintomographien des Gehirns. Bei insgesamt guter Verträglichkeit kam es unter der Cladribin-Behandlung häufiger zu Herpes-zoster-Infektionen (Gürtelrose), die bei rechtzeitiger Diagnose allesamt erfolgreich behandelt werden konnten. Daneben traten vier Krebserkrankungen auf, darunter ein Vorstadium eines Gebärmutterhalskarzinoms.

Fingolimod versus Placebo: FREEDOMS-Studie

Fingolimod/FTY 720 entfaltet seine Wirkung über den sogenannten Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor, der den Austritt von aktivierten Entzündungszellen aus den Lymphknoten kontrolliert und damit den nachfolgenden Einstrom dieser Zellen in das Gehirn reguliert. Im Rahmen der sogenannten FREEDOMS-Studie (FREEDOMS: FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis) wurden zwei verschiedene Dosen getestet, die im Unterschied zu Cladribin kontinuierlich täglich eingenommen wurden. Nach zwei Jahren betrug die relative Reduktion der Schubzahl von etwa 54% in der niedrigeren und 60% in der höheren Dosierung. Ähnlich wie bei der CLARITY-Studie konnte also eine Halbierung der Schubzahl erreicht werden. Ebenso verlangsamte Fingolimod das Voranschreiten der Krankheitsbehinderung und reduzierte die Zahl der entzündlichen Hirnläsionen in seriellen Kernspintomographieaufnahmen.

Fingolimod vs. Interferon: TRANSFORMS-Studie

In einer weiteren zwölfmonatigen Studie (TRANSFORMS: Trial Assessing Injectable Interferon vs. FTY720 oral in Relapsing-Remitting MS) senkte Fingolimod die jährliche Schubrate deutlicher als eine Therapie mit intramuskulär verabreichtem Interferon beta-1a (Avonex^®), einer der zugelassenen Standardbehandlungen der schubförmigen MS. So war die Zahl der Schübe für die niedrigere Fingolimod-Dosis um 52% und für die höhere Fingolimod-Dosis um 38% niedriger. Ebenso zeigten kernspintomographische Aufnahmen, dass unter Fingolimod seltener entzündliche Hirnläsionen auftraten. Innerhalb der zwölfmonatigen Studie ergaben sich keine erkennbaren Unterschiede hinsichtlich der Krankheitsprogression.

Generell war Fingolimod in beiden Studien gut verträglich. Bei der Erstgabe kam es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz. Unter der höheren Dosierung kam es zu einer disseminierten Varicella-zoster- und einer Herpes-simplex-Infektion, die beide zu spät erkannt wurden und tödlich endeten. Weiterhin trat bei einigen Patienten ein Makulaödem auf, das sich in der Mehrzahl der Fälle vollständig zurückbildete. Die mit der niedrigeren (0,5 mg) Dosierung behandelten Patienten erlitten keine dieser schweren Nebenwirkungen. Sowohl unter der Behandlung mit Cladribin als auch mit Fingolimod traten vereinzelte Fälle von bösartigen Tumoren auf, ohne dass bisher eine eindeutige Beziehung zum Wirkmechanismus festgestellt werden konnte.

_{Quelle Stellungnahme des Ärztlichen Beirates der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e.V. zum Thema: Drei abgeschlossene Therapiestudien mit Medikamenten in Tablettenform zur Behandlung der schubförmigen MS, Hannover, 10. März 2010. Giovannoni G, et al.: Placebo-Controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010;362:416-26. Epub 2010 Jan 20. Kappos L, et al.: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362:387-401. Epub 2010 Jan 20. Cohen JA, et al.: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362:402-15. Epub 2010 Jan 20.}

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