Neuer Xanthinoxidase-Hemmstoff Febuxostat

Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus. Sie entsteht bei der Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin und dann zu Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg werden durch das Enzym Xanthinoxidase katalysiert. Wenn im Blut die Löslichkeitsgrenze (> 6,8 mg/dl bei 37°C) überschritten wird, fallen Mononatrium-Uratkristalle aus und lagern sich in den Gelenken ab, bevorzugt an peripheren Körperstellen wie Fingern und Zehen. Das Immunsystem reagiert auf diese Kristalle wie auf pathogene Keime und setzt eine Entzündungsreaktion in Gang.

Durch eine Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase werden vermehrt Hypoxanthin und Xanthin renal ausgeschieden, der Harnsäurespiegel in Blut und Urin sinkt. Bisher wurde dafür als Mittel der ersten Wahl Allopurinol eingesetzt. Als zweite Wahl dienen Urikosurika wie Probenecin und Benzbromaron, mit denen die Ausscheidung der Harnsäure gefördert wird.

Selektive Hemmung der Xanthinoxidase

Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das die Xanthinoxidase selektiv hemmt und auf diese Weise den Serumharnsäurespiegel senkt. Es blockiert nicht-kompetitiv einen Bereich, der zum aktiven Zentrum des Enzyms führt. Der K_i -Wert für die In-vitro-Hemmung liegt unterhalb des nanomolaren Bereichs. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat andere am Purin- und Pyrimidinmetabolismus beteiligten Enzyme nicht.

Anders als Allopurinol ist Febuxostat kein Purinderivat. Auch hemmt Febuxostat im Gegensatz zu Allopurinol keine weiteren am Purin- oder Pyrimidinstoffwechsel beteiligten Enzyme. Ein weiterer Vorteil gegenüber Allopurinol: Febuxostat wird nur zu 10% über die Niere ausgeschieden und kann auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden.

80 mg einmal täglich

Febuxostat wird in einer Dosis von 80 mg einmal täglich eingesetzt. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l). Wenn die Serumharnsäure-Werte nach zwei bis vier Wochen nicht unter 6 mg/dl absinken, kann die Tagesdosis auf 120 mg erhöht werden. Bei Menschen mit leichter Niereninsuffizienz und älteren Menschen ist keine Dosisanpassung nötig; bei leichter Leberinsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 80 mg.

Febuxostat wird rasch (t_max von 1,0 bis 1,5 h) und gut zu mindestens 84% resorbiert. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99% (primäre Bindung an Albumin), die Plasmaproteinbindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von 82 bis 91%. Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglukuronyltransferase-(UDPGT-)Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt und anschließend sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Febuxostat hat eine Eliminationshalbwertszeit (t_½) von etwa fünf bis acht Stunden. Bei einmal täglicher Anwendung akkumuliert Febuxostat nicht.

Anfallsprophylaxe zu Beginn

Wie bei anderen harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann es während des Behandlungsbeginns zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe mobilisiert werden. Deshalb sollte mit der Febuxostatbehandlung erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Bei Beginn der Behandlung wird eine Anfallsprophylaxe mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum oder mit Colchicin über mindestens sechs Monate empfohlen. Wenn es während der Febuxostatbehandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden.

Besser wirksam als Allopurinol

Febuxostat wurde unter anderem in zwei großen klinischen Phase-III-Studien (APEX und FACT) mit 1832 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht geprüft. Dabei wurde Febuxostat 28 und 52 Wochen in Dosen von einmal täglich 80, 120 oder 240 mg eingesetzt und mit Placebo oder Allopurinol (300 mg oder 100 mg in Abhängigkeit von der Nierenfunktion) verglichen. In allen Studien senkte Febuxostat die Serumharnsäurespiegel besser als Placebo und Allopurinol. Bei bis zu 94% der mit Febuxostat behandelten Patienten konnte die Harnsäure dauerhaft auf unter 6,0 mg/dl abgesenkt werden, unter der Behandlung mit 300 mg Allopurinol waren es nur 41% und unter Placebo nur bei 1% der Patienten. Der Vorteil von Febuxostat zeigte sich bereits bei der ersten Messung der Harnsäurewerte in der zweiten Woche nach Studienbeginn und blieb während aller Messungen im Verlauf der 52-wöchigen Studiendauer konstant.

Zur Langzeittherapie liegen zwei Studien mit 1086 (EXCEL, drei Jahre) und 116 Patienten (FOCUS, fünf Jahre) vor. In beiden Studien war die Inzidenz akuter Gichtanfälle im Verlauf der Behandlung rückläufig. Im Verlauf der fünfjährigen Behandlung mit Febuxostat im Rahmen der FOCUS-Studie sank die Anfallshäufigkeit gegen Null, darüber hinaus wurden bestehende Tophi (Gichtknoten) entweder stark reduziert oder ganz aufgelöst.

Leberwerte kontrollieren

In klinischen Studien erhielten insgesamt 2531 Patienten Febuxostat, über 1000 Patienten wurden mit Dosen von 80 und 120 mg behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Leberfunktionsstörungen (3,5%), Durchfall (2,7%), Kopfschmerzen (1,8%), Übelkeit (1,7%) und Hautausschlag (1,5%). Gastrointestinale Ereignisse traten häufiger bei Patienten auf, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt wurden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Febuxostat-Behandlung und im weiteren Verlauf je nach klinischem Befund einen Leberfunktionstest durchzuführen. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion angewendet werden soll.

In zwei Studien mit Febuxostat wurde eine geringfügig höhere Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse gefunden; daher wird die Behandlung mit Febuxostat bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz derzeit nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.

Mercaptopurin und Azathioprin sollten nicht gleichzeitig mit Febuxostat angewendet werden. Die Hemmung der Xanthinoxidase kann zu einem Anstieg des Theophyllinspiegels führen; daher sollte bei Patienten, die Febuxostat erhalten, der Theophyllinspiegel kontrolliert werden.

Quelle

Dr. med. Rieke H. E. Alten, Berlin; Dr. med. Rudolf Schulte Beerbühl, Dortmund; Dr. Robert Brinkmann, Berlin-Chemie AG, Berlin: Fachpressegespräch "Gicht: alte Erkrankung – neue Therapie", Berlin 24. März 2010, veranstaltet von der Berlin-Chemie AG, Berlin.

Fachinformation zu Adenuric^® , Stand Dezember 2009.

_{Quelle Dr. med. Rieke H. E. Alten, Berlin; Dr. med. Rudolf Schulte Beerbühl, Dortmund; Dr. Robert Brinkmann, Berlin-Chemie AG, Berlin: Fachpressegespräch "Gicht: alte Erkrankung – neue Therapie", Berlin 24. März 2010, veranstaltet von der Berlin-Chemie AG, Berlin. Fachinformation zu Adenuric® , Stand Dezember 2009. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL et al.: Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005; 353(23):2450 – 2461. Schumacher HR J, Becker MA, Wortmann RL et al.: Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59(11):1540 – 1548. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, Lloyd E, Lademacher C: Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009; 36(6):1273 – 1282. Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C.: Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford) 2009; 48(2):188 – 194.}

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