Mikronährstoffe

Vitamin B12 beugt altersbedingter Hirnatrophie vor

Ältere Personen tragen aus unterschiedlichen Gründen ein erhöhtes Risiko für Mikronährstoffdefizite. Neben altersbedingten Veränderungen an Organen und chronischen Erkrankungen spielt hierbei auch die regelmäßige Einnahme verschiedener Arzneimittel eine Rolle [1]. Ein für ältere Personen (> 60 Jahre) kritischer Mikronährstoff ist Vitamin B₁₂ , weil dessen Resorption und Utilisation bei ihnen häufig eingeschränkt ist. Wie die Ergebnisse einer aktuellen Studie zeigen, könnte eine bessere Versorgung älterer Menschen mit Vitamin B₁₂ das Risiko für eine altersbedingte Hirnatrophie signifikant reduzieren [8].

Groeber-Vitamin-B12.eps — Abb. 1: Erhöhte Homocystein-Plasmaspiegel sind oft die Folge eines Mangels an Vitamin B₁₂ oder Methyl-Tetrahydrofolsäure. Sie können auf verschiedenen Wegen das zentrale Nervensystem schädigen.

Im Intermediärstoffwechsel spielen Vitamin-B₁₂ -abhängige Methylierungsreaktionen eine zentrale Rolle. Vitamin B₁₂ reguliert zusammen mit 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure die Remethylierung von Homocystein zu L-Methionin und die darauf folgende ATP-abhängige Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM). SAM ist für die meisten biologischen Methylierungsreaktionen essenziell, u. a. für die Methylierung von Myelin, Neurotransmittern und Phospholipiden (z. B. Phosphatidylcholin). Ein diätetischer Mangel an Vitamin B₁₂ und/oder Folsäure ist eine der häufigsten Ursachen für eine Hyperhomocysteinämie.

Ein Anstieg des Homocystein-Plasmaspiegels weist auf eine Störung des Methylgruppen-Stoffwechsels hin, der mit einem erhöhten Risiko für neuronale Schäden, einer Beeinträchtigung der Zellproliferation und einer erhöhten Neigung zu Chromosomenstrangbrüchen einhergeht. Studien zufolge ist im fortgeschrittenen Lebensalter eine latente Unterversorgung mit Vitamin B₁₂ sowie ein erhöhter Homocystein-Plasmaspiegel (≥ 10 µmol/l) mit einer Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden [2]. Die Varianz in kognitiven Leistungstests wird bei älteren Personen, unabhängig vom Intelligenzquotienten, zu etwa 11% auf die Homocysteinwerte zurückgeführt [3]. Auch das Auftreten von Depressionen ist im Alter häufig mit einem niedrigen Vitamin-B₁₂-Status und erhöhten Homocysteinwerten assoziiert.

Eine Hyperhomocysteinämie und die damit verbundene Hypomethylierung des ZNS gilt zudem als unabhängiger Risikofaktor für eine Demenz vom Alzheimer-Typ. Homocystein wirkt zum einen direkt toxisch auf das vaskuläre Endothel, und zum anderen kann es in exzitatorisch wirkende Agonisten (z. B. Cystein-, Homocysteinsäure) des N‑Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors umgewandelt werden (Abb. 1).

Die Stimulierung von NMDA-Rezeptoren und damit einhergehende übermäßige neuronale Erregung dürfte wesentlich zu neuronalen Schäden beitragen. In der großen Framingham-Studie war das Risiko für Morbus Alzheimer bei einem Homocysteinspiegel > 14 µmol/l nahezu verdoppelt [4]. Erhöhte Homocysteinspiegel korrelieren bei älteren Personen mit einem kleineren Hippokampus sowie mit einer erhöhten Atrophierate des medialen Temporallappens und der weißen Substanz [5, 6, 7].

Für Prävention und Therapie

Vitamine, Mineralstoffe und andere Mikronährstoffe spielen eine große Rolle bei der Prävention und Therapie ernährungsassoziierter Krankheiten. Eine chronische Unterversorgung an essenziellen Mikronährstoffen kann komplexe metabolische Störungen auslösen, auf deren Boden sich im Lauf der Jahre handfeste Zivilisationserkrankungen entwickeln. In dieser Serie werden die wesentlichen, aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse über Mikronährstoffe kurz und übersichtlich zusammengefasst. Nutzen Sie das Wissen bei der Beratung in der Apotheke!

Aktuell

Eine aktuelle prospektive Studie der Universität Oxford, die an 107 Personen im Alter zwischen 61 und 87 Jahren durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Assoziation zwischen dem Vitamin-B₁₂-Status und der Hirngröße [8]. Neben kognitiven Tests und Messung der Hirngröße mittels Kernspintomographie wurden bei den gesunden Probanden zu Beginn der Studie und danach jährlich auch die Vitamin-B₁₂- und die Holo-Transcobalamin (Holo-TC)-Spiegel im Plasma erfasst. (Holo-TC ist die metabolisch aktive Form des Cobalamins und ein spezifischer Marker für einen latenten Vitamin-B₁₂-Mangel.) Nach fünf Jahren war die altersbedingte Hirnatrophie bei den Probanden mit dem niedrigsten Vitamin-B₁₂-Status am weitesten fortgeschritten. Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit den höchsten Vitamin-B₁₂-Ausgangswerten war die niedrigste Tertile (Vitamin-B₁₂-Plasmaspiegel < 308 pmol/l, Holo-TC-Plasmaspiegel < 54 pmol/l) mit einem mehr als 6-fach erhöhten Risiko für den Verlust von Hirnvolumen assoziiert (Odds Ratio 6,17; 95%-Konfidenzintervall 1,25 bis 30,47). Bemerkenswert ist dabei, dass die Atrophie des Gehirns bereits bei einem marginalen, nach heutiger Definition nicht manifesten Vitamin-B₁₂-Mangel auftrat.

Die vorliegende Studie sowie zahlreiche weitere Studien geben Hinweise darauf, dass die gegenwärtige Gleichstellung des Mikronährstoffbedarfs jüngerer und älterer Menschen seitens der nationalen und internationalen Empfehlungen nicht sinnvoll ist. Oft verbirgt sich hinter typischen Symptomen von Altersschwäche wie nachlassende geistige Fitness, Muskelschwäche, Infektanfälligkeit und/oder ein schlechter Allgemeinzustand eine unzureichende diätetische Versorgung mit gehirnaktiven und immunstabilisierenden Mikronährstoffen wie Vitamin B₁₂ , Folsäure, Omega-3-Fettsäuren (EPA, DHA) und/oder Vitamin D [9]. Die Symptome sollten demnach häufiger labordiagnostisch hinterfragt und nicht als altersbedingte Schwächen hingenommen werden.

Kompakt*

Die coenzymatisch aktiven Formen von Vitamin B₁₂ sind Methylcobalamin (= Wirkform im Zytosol) und Adenosylcobalamin (= Wirkform in den Mitochondrien).

Funktionen:

Methylcobalamin: Übertragung von Methylgruppen (→ S-Adenosyl-Methionin), Methylierung von Proteinen im Zentralnervensystem, Bildung der Myelinscheiden; Entgiftung von Homocystein (Methionin-Synthase: Remethylierung zu Methionin; Methylgruppendonator = 5‑Methyl-THF); Bereitstellung der reaktionsfähigen Tetrahydrofolsäure (THF), Hämatopoese; DNA-Synthese (Ribonucleotid-Reduktasen).
Adenosylcobalamin: Abbau (Oxidation) ungeradzahliger Fettsäuren, Umlagerung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA (= Metabolit des Citratzyklus); Abbau von Threonin, Methionin und Leucin (Leucinmutase: reversible Umwandlung von Leucin zu 3-Aminoisocapronat).

Empfohlene Zufuhr (laut D-A-CH): Erwachsene 3 µg/d, Schwangere und Stillende 3,5 bis 4,0 µg/d.

Bestimmung des Vitamin-B₁₂-Status: Zur Bestimmung des Vitamin-B₁₂-Status ist die Untersuchung im Serum geeignet:

Nüchternblut, 12-stündige Nahrungskarenz, venöse Blutentnahme, hämolysefreies Serum (0,5 ml) oder EDTA-Plasma (0,5 ml).

Als metabolische Indikatoren dienen das Holo-TC im Serum, die Methylmalonsäure (MMS) im Serum sowie die MMS im Urin.

a) Vitamin-B₁₂-Serumspiegel, Normwert: > 222 pmol/l (> 300 ng/l);

b) Holo-TC-Serumspiegel (Normwert): > 50 pmol/l;

c) MMS-Serumspiegel, Normbereich: 73 bis 271 nmol/l, Vitamin-B₁₂-Mangel: > 376 nmol/l;

d) renale MMS-Exkretion nach oraler Gabe von 5 – 10 g Valin, Vitamin-B₁₂-Mangel: ≥ 300 mg/24 h.

Normale MMS-Werte und ein erhöhter Homocysteinspiegel (s. u.) sprechen für einen Folsäuremangel. Eine gleichzeitige Erhöhung des MMS-Serumspiegels ist ein spezifischer Marker für einen Vitamin-B₁₂-Mangel, unabhängig vom Folsäure-Status. Differenzialdiagnostisch sind zur Abklärung einer Anämie auch der Folsäure- und Eisen-Status zu erfassen.

Bestimmung des Homocystein-Serumspiegels: Indirekt kann der Vitamin-B₁₂-Status über die Messung des Homocystein-Serumspiegels erfasst werden:

Nüchternblut; 12-stündige Nahrungskarenz ist wichtig, da in einigen Nahrungsmitteln (z. B. Fleisch) der Homocysteinvorläufer Methionin in erhöhter Konzentration enthalten ist; unmittelbar nach der Probennahme sollte die Probe zentrifugiert werden, da aus den Erythrozyten weiter Homocystein ins Plasma abgegeben wird.

Homocyst(e)in-Serumspiegel, normal: < 10 µmol/l.

Sowohl ein Folsäure- als auch ein Vitamin-B₁₂-Mangel führen zu einer Erhöhung des Homocysteinspiegels; dieser ist daher nicht sehr spezifisch für den Vitamin-B₁₂-Status.

Vitamin-B₁₂-Resorption (Schilling-Test): Mithilfe des Schilling-Tests können Resorptionsstörungen aufgrund eines Intrinsic-Factor (IF)-Mangels oder von Dünndarmerkrankungen verifiziert werden. Dabei wird die renale Ausscheidung von radioaktivem Vitamin B₁₂ nach oraler Gabe von ⁵⁷ Co-Vitamin-B₁₂ bestimmt. Eine Ausscheidung von < 10% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 h gilt als Beweis für eine Vitamin-B₁₂-Resorptionsstörung.

Interaktionen mit Arzneimitteln/Nährstoffen:

Beeinträchtigung der Resorption/Utilisation: Antacida (z. B. Al-Oxid-, Mg-Hydroxid-haltige), Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Neomycin, Tetracycline), Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Primidon), Colchicin, Colestipol, Colestyramin, Clofibrat, orale Kontrazeptiva, Metformin (Verringerung der zur Absorption notwendigen Calciumionen), 4-Aminosalicylsäure, NRTI (z. B. Zidovudin), NNRTI (z. B. Nevirapin), HIV-Proteasehemmer, Zytostatika (z. B. Pemetrexed, MTX), Kaliumchlorid,
Hemmung der intestinalen Freisetzung der proteingebundenen Cobalamine aus der Nahrung: H₂ -Blocker (z. B. Cimetidin, Ranitidin), Protonenpumpenhemmer (z. B. Lansoprazol, Omeprazol),
Cobaltoxidation, Inaktivierung von Cobalamin: Lachgas (N₂ O).

Mangel/Erhöhter Bedarf:

Erhöhter Bedarf: Alter (bis zu 40% der über 60-Jährigen sind von atrophischer Gastritis betroffen), Hyperthyreose, Parasitose (Fischbandwurm), Wachstum; Erhöhte Ausscheidung: Leber-, Nierenerkrankungen (Hämodialyse); Ernährung/Lebensstil: chronischer Alkoholkonsum, vegane Ernährung, Rauchen; Malabsorption/Malassimilation: Aids (HIV-induzierte Enteropathie), Amyloidose, atrophische Gastritis Typ B (verminderte HCl- und Pepsinogen-Sekretion), bakterieller Ileumbefall, Darmlymphome, Gastrektomie (IF-Mangel), Gluten-induzierte Enteropathie, Hashimoto-Thyreoiditis, Hp-Infektion, Hypothyreose, Imerslund-Syndrom, Krebs, Morbus Crohn, Pankreasinsuffizienz (Mangel an pankreatischer Protease), pathologische Darmbesiedlung (z. B. Campylobacter , Clostridien,

Yersinien), perniziöse Anämie (atrophische Gastritis Typ A / Autoimmungastritis), Zollinger-Ellison-Syndrom.

Mangelsymptome:

Allgemein: Appetitlosigkeit, Schwäche, leichte Ermüdbarkeit, Schwindel, blasse Haut und Schleimhäute, evtl. Ikterus, Kurzatmigkeit, Tinnitus; Auge: Störungen des Sehvermögens (z. B. durch Retrobulbärneuritis, Optikusatrophie); Blut: Störung der Erythropoese, Leuko-, Thrombozytopenie, makrozytäre perniziöse Anämie (MCV > 98 fl), hyperchrome perniziöse Anämie (MCH > 34 pg); Immunsystem: Abwehrschwäche; Neurologische Störungen/Muskulatur: Neuralgien, Neuropathien, Parästhesien, Muskelatrophie mit Gangunsicherheit, Muskelparesen (funikuläre Myelose), Risiko für Hirnatrophie; Neuropsychiatrische Symptome: Gedächtnis-/Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmungen, Halluzinationen, Psychosen; Schleimhäute: Durchfall, Schleimhautatrophie, brennende Zunge (fleischig, rot, Huntersche Glossitis), Stomatitis; Serum: Anstieg der Gastrin-, Homocyst(e)in- und/oder MMS-Serumspiegel; Stoffwechsel: Indirekter Folsäuremangel (Methylfalle).

Cobalamin-Formen: a) Cyanocobalamin (CN-Cbl): Synthetische, inaktive Vitamin-B₁₂-Form;

b) Methylcobalamin (Met-Cbl): Coenzymatisch aktive Form, bessere Metabolisierung und Retention (Leber) als CN-Cbl. Bei Urämie (z. B. Niereninsuffizienz) ist Met-Cbl gegenüber CN-Cbl effektiver in der Senkung des Homocysteinspiegels;

c) Hydroxocobalamin (OH-Cbl): Natürliche Depotform, die neben CN-Cbl bei parenteraler Applikation (z. B. i.m.) eingesetzt wird. OH-Cbl besitzt eine stärkere Eiweißbindung als CN-Cbl.

Einnahme: Vorzugsweise nüchtern (während oder zu den Mahlzeiten).

Nebenwirkungen: Bei parenteraler Applikation in Einzelfällen: Akne, ekzematöse/urtikarielle Arzneimittelreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (v. a. bei i.v. Gabe).

Höchste unschädliche Aufnahme (NOAEL): 3000 µg.

Wechselwirkungen:

Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) hemmen dosisabhängig die Vitamin-B₁₂-Resorption.
Metformin bindet freies Calcium, das für die Rezeptor-vermittelte Resorption des IF-Cobalamin-Komplexes notwendig ist.
Störung der Vitamin-B₁₂-Resorption: Alkohol, Antacida, Colchicin, Colestyramin, Neomycin.

Literatur

_{[1] Gröber U. Folsäure zur Prophylaxe gegen Schlaganfall. Dtsch Apoth Ztg 2009;149(18):92-96.}

_{[2] Riggs KM, et al. Relations of vitamin B12, vitamin B6, folate, and homocysteine to cognitive performance in the Normative Aging Study. Am J Clin Nutr 1996;63:306-314.}

_{[3] Budge M, et al. Plasma total homocysteine and cognitive performance in a volunteer elderly population. Ann N Y Acad Sci 2000;903:407-410.}

_{[4] Seshadri S, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2002;346:476-483.}

_{[5] den Heijer T, et al. Homocysteine and brain atrophy on MRI of non-demented elderly. Brain 2003;126(1):170-75.}

_{[6] Williams JH, et al. Minimal hippocampal width relates to plasma homocysteine in community-dwelling older people. Age Ageing 2002;31(6):440-444.}

_{[7] Scott TM, et al. Homocysteine and B vitamins relate to brain volume and white-matter changes in geriatric patients with psychiatric disorders. Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:631-38.}

_{[8] Vogiatzoglou A, et al. Vitamin B12 status and rate of brain volume loss in community-dwelling elderly. Neurology 2008;71:826-832.}

_{[9] Gröber U. Mit Vitamin D3 chronischen Erkrankungen vorbeugen. Dtsch Apoth Ztg 2009;149(25):62-69.}

Autor

Uwe Gröber, Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin,
Zweigertstraße 55,
45130 Essen,
www.mikronaehrstoff.de

Anwendungsgebiete	Empfohlene Dosierung	Applikation
Allgemeine Prävention	10 – 50 µg/d Cyano-, Methylcobalamin	p.o.
Aids/HIV-Infektion	50 – 500 µg/d (zusätzlich Selen) und 1000 µg alle 1–3 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Ältere Personen (> 60 J.)	50 –100 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆)	p.o.
Altersbedingte Gedächtnisstörungen, Demenz	100 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆) und 1000 µg alle 1–3 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Depressionen	500 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆) und 1000 µg/Woche für 4 Wochen	p.o. i.m./i.v./s.c.
Fazialisparese	500 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆ , zusätzlich Benfotiamin sowie α-Liponsäure i.v.) und 1000 µg/d für 1 Woche	p.o. i.m./i.v./s.c.
Chronisch-atrophische Gastritis, Helicobacter-pylori-Infektion	100 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆) und 1000 µg alle 3–6 Monate	p.o., i.m./i.v./s.c.
Hashimoto-Thyreoiditis	100 –1000 µg/d (zusätzlich Selen) und 1000 µg alle 3–6 Monate	p.o. i.m./i.v.
Herpes zoster	1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆ , zusätzlich Benfotiamin sowie α-Liponsäure i.v. und Vitamin C) und 1000 µg/d für 1 Woche	p.o. i.m./i.v
Herz-Kreislauf-Erkrankungen	50 –500 µg/d (zusammen mit Folsäure, Vitamin B₂ u. B₆)	p.o.
Hyperhomocysteinämie (Homocystein > 10 µmol/l)	100–1000 µg/d (zusammen mit Folsäure, Vitamin B₂ u. B₆) bei Personen > 60 Jahre: 1000 µg alle 3–6 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Infertilität, männliche	500 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure, Vitamin B₂ u. B₆)	p.o.
Leistungssport, Konzentrationsprobleme, Stress	100 –1000 µg/d oder: 1000 µg alle 3–6 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Metformin, Therapie mit	100 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆) und 1000 µg alle 3–6 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Morbus Crohn	1000 µg alle 3–4 Monate	i.m./i.v.
Multiple Sklerose	1. Woche: 1000 µg/d; 2.–4. Woche: 1000 µg/Woche; dann 1000 µg/Monat (zusätzlich Benfotiamin, Vitamin D und α-Liponsäure)	i.m./i.v./s.c.
Neuralgien, Neuropathien (z. B. diabetische, alkoholische)	1000 µg/d (zusammen mit Folsäure und Vitamin B₆ , zusätzlich Benfotiamin, α-Liponsäure i.v. und Vitamin C) und 1000 µg/d für 1–2 Wochen	p.o. i.m./i.v.
Pemetrexed, Therapie mit	1000 µg in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis sowie nach jedem 3. Behandlungszyklus (zusätzlich 0,8–1 mg Folsäure/d, p.o.)	i.m.
Perniziöse Anämie/ funikuläre Myelose	Initial: 1000 µg, 5–6 x pro Woche, bis zur Normalisierung der hämatologischen Veränderungen bzw. Besserung der neurologischen Symptome, dann: 1000 µg/Monat	i.m./i.v.
Protonenpumpenhemmer, Langzeittherapie mit	100 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure u. Vitamin B₆) und 1000 –1500 µg alle 3–6 Monate	p.o. i.m./i.v./s.c.
Rekonvaleszenz	500 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure und Vitamin B₆) und 1000 µg/Woche für 4 Wochen	p.o. i.m./i.v./s.c.
Röntgen-, Strahlenkater	1000 µg/d (zusammen mit Folsäure und Vitamin B₆ , zusätzlich Benfotiamin, α-Liponsäure i.v. und Vitamin C) und 1000 µg/d für 1–2 Wochen	p.o. i.m./i.v./s.c.
Schlafstörungen	500 –1000 µg/d (zusammen mit Folsäure und Vitamin B₆ , zusätzlich Magnesium) und 1000 µg/Woche für 4 Wochen	p.o. i.m./i.v./s.c.
Trigeminusneuralgie	1000 µg/d (zusammen mit Vitamin B₆ u. Folsäure, zusätzlich Benfotiamin und α-Liponsäure i.v.) und 1000 µg/d für 1 Woche	p.o. i.m./i.v./s.c.

Weitere Anwendungsgebiete: Sulfitsensitivität, Tabak-Amblyopie