Wege aus der Depression

Für den Phase-I-Metabolismus von Arzneistoffen stehen der Leber hauptsächlich die Cytochrom-P450-Enzyme zur Verfügung. Den Hauptteil der Arbeit übernimmt hierbei das Isoenzym 3A4 (CYP3A4). Ungefähr 25% der Abbauleistung werden durch das Isoenzym 2D6 (CYP2D6) bewerkstelligt, obwohl es mengenmäßig mit ungefähr 2% nur einen sehr geringen Anteil am Gesamtgehalt der Leber hat [1]. Wie in DAZ 18/2009 beschrieben, sind die über dieses Isoenzym verstoffwechselten Arzneistoffe äußerst vielfältig und reichen von Betablockern über Östrogen-Rezeptorantagonisten bis hin zu den im Folgenden näher beleuchteten Antidepressiva.

In DAZ 18/2009 wurden die Folgen eines Gendefektes, der zur Funktionslosigkeit der gebildeten CYP2D6-Enzyme führte, thematisiert. Die betroffenen Patientinnen – sogenannte langsame Metabolisierer (PM, Poor Metabolizer) – konnten verabreichte Schmerzmittel, die als Prodrugs vorlagen, nicht in den wirksamen Metaboliten überführen und somit nicht von einer analgetischen Wirkung des Arzneistoffs profitieren.

In diesem Artikel soll nun die übermäßig starke CYP2D6-Enzymaktivität von Personen, die nicht nur zwei sondern mehrere funktionelle Gene besitzen, sogenannte ultraschnelle Metabolisierer (URM, Ultra Rapid Metabolizer), an einem Fallbeispiel dargestellt werden. Ultraschnelle Metabolisierer verstoffwechseln Enzymsubstrate überdurchschnittlich schnell und haben dadurch genau die umgekehrten Probleme eines langsamen Metabolisierers. Der aktive Wirkstoff wird von ihnen so schnell abgebaut, dass meist keine ausreichenden Wirkspiegel resultieren.

Der authentische Patientenfall ist zum besseren Verständnis in eine mögliche Arzt-Apotheker-Patienten-Situation gebracht worden [2].

Im Folgenden soll im Rahmen eines Fragenkatalogs auf die verschiedenen Aspekte des Patientenfalls eingegangen werden. Der Therapieverlauf ist in Abbildung 1 noch einmal schematisch dargestellt.

Zu welchem Schluss kam der Apotheker nach seiner Literatur-Recherche?

Da Frau Fischer sowohl auf die Therapie mit dem trizyklischen Antidepressivum Mianserin als auch auf den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Paroxetin nicht ansprach, hat der Apotheker nach Gemeinsamkeiten der beiden Substanzen bezüglich pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Eigenschaften gesucht. Darüber hinaus hat er überprüft, ob bereits ähnliche Patientenfälle publiziert worden sind. Die Recherche in der frei zugänglichen Online-Datenbank Pubmed (www.pubmed.gov) sowie den Fachinformationen zu den Präparaten (www.fachinfo.de) und die Inanspruchnahme des medizinischen Informationsdienstes der Hersteller ergab, dass beide Arzneimittel über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 verstoffwechselt werden. Aus Fortbildungen wusste der Apotheker, dass dieses Enzym polymorph exprimiert wird und es langsame, normale und sehr schnelle Verstoffwechsler gibt. Insbesondere die sehr schnelle Metabolisierung kann zu einer erfolglosen Therapie führen.

Was zeigte der Genotypisierungsbefund von Frau Fischer?

Die Genotypisierung von Frau Fischer wurde mithilfe einer Blutprobe durchgeführt. Für die Bestimmung wird meist weniger als 1 ml Blut benötigt. Das Ergebnis zeigte, dass Frau Fischer Trägerin eines CYP2D6*2Xn-Allels war. Dadurch ist sie in die Gruppe der CYP2D6-URM (Ultra Rapid Metaboliser), der sehr schnellen Metabolisierer für Substrate des Enzyms, einzuordnen. Sie besitzt mehrere funktionsfähige Kopien des CYP2D6*2-Gens, welches eine normale Enzymfunktion aufweist. Ihre Zellen sind deshalb in der Lage, überproportional viele CYP2D6-Enzyme zu bilden, die für den unerwartet schnellen Abbau der Substrate verantwortlich sind [3]. In Europa sind etwa 2% der Bevölkerung Träger von Genduplikationen und Genmultiplikationen, die dem CYP2D6-URM-Typ zugeordnet werden [4].

Wieso waren die bisherigen Arzneimitteltherapien von Frau Fischer erfolglos?

Mianserin und Paroxetin werden über das CYP2D6-Enzym verstoffwechselt. Paroxetin besitzt außerdem eine inhibitorische Wirkung auf CYP2D6 [5, 6]. Das bedeutet, dass es als Hemmer der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen wirkt, die ebenfalls über das CYP2D6-Enzym metabolisiert werden. Da Frau Fischer aufgrund ihres URM-Status Substrate für diese Enzyme aber sehr schnell abbaut, konnten weder Mianserin noch Paroxetin therapeutische Wirkspiegel aufbauen und Paroxetin auch keine Hemmwirkung auf den Mianserin-Abbau entfalten. Auch die Dosiserhöhung von 20 mg auf 30 mg Paroxetin konnte hier nicht zu einer Spiegelerhöhung beitragen.

Hätte eine weitere Dosiserhöhung von Mianserin und Paroxetin zum Erfolg führen können?

Weder Mianserin noch Paroxetin wurden hinsichtlich der Dosis bis zum Ende ausgereizt. Mit einer Dosierung von 10 mg Mianserin war der Arzneistoff sogar unterdosiert, da die Erhaltungsdosis bei 30 mg bis sogar 90 mg pro Tag liegt. Die Dosierung von Paroxetin wurde zwar von 20 mg auf 30 mg erhöht, sie hätte aber auch bis zu maximal 50 mg am Tag gesteigert werden können. Diese Angaben beziehen sich allerdings auf die Monotherapie mit nur einem der beiden Arzneistoffe [5, 7]. Ein schrittweises Steigern der Dosis bis zum Maximum hätte aufgrund der gesteigerten Abbauleistung des URM-Genotyps vermutlich trotzdem nicht oder erst zu einem sehr späten Zeitpunkt zum Erfolg geführt. Empfehlungen für eine Genotyp-basierte Dosierungsanpassung bei Antidepressiva sehen vor, bei CYP2D6-URM für Paroxetin und Mianserin ca. 140% der durchschnittlich verabreichten Arzneistoffmenge zu applizieren [8].

Welches Medikament hat der Arzt Frau Fischer am Ende verschrieben und warum?

Es gibt eine Vielzahl von Möglichkeiten zur medikamentösen Therapie von Frau Fischers Depression. Der limitierende Faktor ist allerdings das Ergebnis ihrer CYP2D6-Genotypisierung. Die Arzneistoffe, die sich der Apotheker während seiner Recherche notierte und die er dem Arzt als Therapiealternativen weitergab, hatten als Gemeinsamkeit den fehlenden bzw. geringen Einfluss von CYP2D6 auf den Abbau des Arzneistoffs. In Tabelle 1 sind die zehn meistverordneten Antidepressiva gemessen an den täglichen Tagesdosen des Jahres 2007 aufgelistet. Wie man der Tabelle entnehmen kann, ist CYP2D6 das Hauptmetabolisierungsenzym der angegebenen Antidepressiva. Die Bedeutung des CYP2D6-Polymorphismus für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei Antidepressiva insbesondere bei den Langsammetabolisierern ist belegt [10, 11, 12]. Die abschließende Empfehlung des Apothekers beinhaltete neben den SSRI Sertralin und Citalopram auch den Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin. Da der Arzt die Therapie mit einem SSRI fortsetzen wollte, entschied er sich aufgrund seiner besseren Erfahrung mit Sertralin für diesen Arzneistoff. Sertralin wird hauptsächlich über CYP3A4 und nur in geringem Umfang über CYP2D6 metabolisiert [6, 9, 10]. Die Therapie führte mit einer Dosierung von 150 mg letztlich bei Frau Fischer zum gewünschten Therapieerfolg.

Hätte vor Beginn der antidepressiven Therapie von Frau Fischer eine Genotypisierung durchgeführt werden müssen?

Eine prädiktive Genotypisierung vor Beginn einer antidepressiven Therapie wird in Deutschland bisher nicht routinemäßig durchgeführt und auch nicht von der gesetzlichen Krankenkasse erstattet. Eine CYP2D6-Genotypisierung könnte die Kosten einer Arzneimitteltherapie von Psychopharmaka allerdings senken. In einer Studie wurden 100 Patienten einer psychiatrischen Klinik für CYP2D6-Allele genotypisiert und ein Jahr lang begleitet. Dabei wurden die Medikation, die Anzahl an unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die Anzahl der Krankenhaustage und die Gesamtkosten erfasst und in Verbindung zum jeweiligen Genotyp gebracht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapiekosten für Patienten mit genetischen Besonderheiten (PM, URM) im Durchschnitt 4000 bis 6000 $ über den Kosten für EM (Extensive Metabolizer), also für normale Metabolisierer, lagen. Verantwortlich waren vermehrt unerwünschte Wirkungen und längere Krankenhausaufenthalte [13].

Eine prädiktive Genotypisierung von Frau Fischer hätte einer erfolglosen Therapie vorbeugen können und hätte vielleicht auch noch Kosten eingespart. Ein Problem stellt zurzeit allerdings noch die korrekte Detektion der ultraschnellen Metabolisierer durch den Genotyp dar. Nur ca. 30% von ihnen können durch eine Genotypbestimmung aufgespürt werden. Eine höhere Detektionsquote könnte durch eine Phänotypisierung mit einer geeigneten Testsubstanz erzielt werden [4, 14]. Im Gegensatz dazu können bei den langsamen Metabolisierern (PM) vom Typ CYP2D6 nahezu alle Patienten auch bei einer alleinigen Genotypisierung zweifelsfrei identifiziert werden [15, 16]. Als Ursache dieser Diskrepanz bei den sehr schnellen Metabolisierern werden u. a. noch nicht identifizierte Mutationen, die auch zu einer verstärkten Enzymaktivität führen, vermutet [17].

Wäre eine solche prädiktive Genotypbestimmung negativ, würde allerdings eine Bestimmung der Blutplasmaspiegel bei therapieauffälligen Patienten einen weiteren sicheren Anhaltspunkt dafür liefern, dass evtl. doch ein ultraschneller Metabolisierungstyp vorliegt. Dieses Ergebnis könnte dann durch eine Phänotypisierung gefestigt werden.

Welche Bedeutung hat dieser Fall für den Apothekenalltag?

Der vorgestellte Fall zeigt, wie wichtig es ist, dass sich der Apotheker für seine Patienten interessiert und auch das Gespräch mit seinen Patienten sucht. Darüber hinaus darf er sich nicht scheuen, mit dem Arzt Kontakt aufzunehmen. Wenn er merkt, dass ein Patient Arzneimittel-bezogene Probleme hat und Rat sowie Tat der ärztlichen Kollegen zu keiner befriedigenden Lösung führen, sollte er mit seinem Fachwissen zur Seite stehen. Denn seine Aufgabe besteht auch darin, die Kommunikation über Arzneimittel zwischen Patient und Arzt zu verbessern und so zu einer effektiven und sicheren Arzneimitteltherapie beizutragen.

Voraussetzung ist natürlich, dass der Apotheker kontinuierlich mit seinem Wissen auf dem Laufenden bleibt und dass er in der Praxis die Anwendung seines Wissens trainiert. Jeder Apotheker kann sich dabei gewiss sein: Sein Patient vertraut ihm als Arzneimittelfachmann! Ein Vertrauen, dass nicht enttäuscht werden sollte.

Literatur

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Autoren

Daniel Schmidt, Prof. Dr. Stephanie Läer

Korrespondenz

Prof. Dr. Stephanie Läer

Institut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Universitätsstraße 1

40225 Düsseldorf