Therapie der Heuschnupfensymptome

Der Begriff "Heuschnupfen" wird umgangssprachlich für die saisonale allergische Rhinitis oder auch Pollinosis verwendet, die nach Angaben des Deutschen Allergie- und Asthmabundes (DAAB) je nach Jahreszeit und dem Auftreten entsprechender Antigene bei ca. 16% der deutschen Bevölkerung auftritt [1]. Zu den häufigsten Auslösern bzw. Antigenen zählen die Pollen von Laubbäumen und Sträuchern wie Birke und Hasel. Allerdings können auch Gräserpollen (Rispengras, Roggen) oder auch Pollen von Kräutern (Beifuß, Sauerampfer) eine allergische Reaktion auslösen. Aus der Blütezeit dieser Pflanzen resultiert somit die jährliche "Heuschnupfen-Saison", deren Höhepunkt im Frühling und (Früh-)Sommer liegt.

Betrachtet man die Symptome des Heuschnupfens so ähneln diese dem "klassischen Schnupfen". Typischerweise sind eine "laufende" bzw. verstopfte Nase ("Triefnase") ebenso zu beobachten wie ein Juckreiz in Nase, Augen, Mund und Gaumen bzw. ein Brennen auf der Zunge oder der Mundschleimhaut. Hinzu kommen Niesattacken und Bindehautentzündungen. Bei massiver Ausprägung des Heuschnupfens kann es zu erheblichen Einschränkungen der Nasenatmung durch Hyperämie-bedingte Schwellungen (Kongestion) der Nasenschleimhaut kommen [1]. Dies führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und wird von den Betroffenen als unangenehm bis quälend empfunden.

Pathophysiologisch betrachtet handelt es sich bei der allergischen Rhinitis um eine IgE-vermittelte Entzündung bzw. Typ-I-Hyperreaktivitätsreaktion in deren Verlauf es aufgrund einer Mastzelldegranulation zu einer Freisetzung von primären und sekundären Mediatorsubstanzen kommt. Unter den primären sind Histamin, Proteasen und chemotaktische Substanzen zu verstehen; zu den sekundären zählen u. a. Zytokine, Leukotriene und Prostaglandine. Die Freisetzung dieser Stoffe induziert die Kontraktion der Atemmuskulatur, führt zu Mukussekretion und Schleimhautödemen sowie zu einer Konjunktivitis. Diese pathologischen Reaktionen werden als Sofortreaktion des Immunsystems bezeichnet. In einem zweiten Schritt, der sogenannten Spätreaktion, wird aufgrund der vermehrten Rekrutierung von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten das Zellepithel geschädigt, was mit einer verstärkten Entzündungsreaktion und Zytokinfreisetzung einhergeht [2]. (Details zur Immunpathologie siehe: Dingermann T, Vollmar A, Zündorf I: Wenn harmloses gefährlich wird S. 69.)

Für die Therapie des Symptomenkomplexes "Heuschnupfen" stehen Arzneistoffklassen mit unterschiedlichen Wirkprinzipien zur Verfügung, die lokal (z. B. Nasensprays oder Augentropfen) oder systemisch angewandt werden. Die entsprechenden Fertigarzneimittel werden entweder als OTC-Produkte oder im Rahmen einer ärztlichen Verordnung eingesetzt. Die Tabelle zeigt übersichtsartig die im Rahmen der Therapie einer allergischen Rhinitis eingesetzten Arzneistoffe, die sich in drei Gruppen einordnen lassen:

• Histamin-H₁ -Antagonisten,
• Mastzellstabilisatoren und
• Glucocorticoide.

Die quälenden Eigenschaften von Histamin

Eine Schlüsselrolle im Ablauf einer allergischen Reaktion spielt die Mediatorsubstanz Histamin. Wie Histidin kann es in zwei tautomeren Formen auftreten, wobei zudem noch unterschiedliche Konformere existieren, die durch freie Drehbarkeit um die Einfachbindungen der Seitenkette ineinander überführt werden können. Das von der Seitenkette weiter entfernte Stickstoffatom wird mit tele (τ), das zur Seitenkette benachbarte mit pros (π) gekennzeichnet. Die Positionen der Seitenkette werden mit N^α , α und β bezeichnet. Histamin besitzt zwei basische Zentren, eine primäre aliphatische Aminogruppe (pk_B = 4.6) und einen monosubstituierten Imidazolring (pK_B = 8.2). Im physiologischen Milieu liegt es überwiegend als Monokation mit protonierter primärer Aminfunktion vor. Mutations- und Dockingstudien legen nahe, dass insbesondere zwei Aminosäuren des humanen H₁ -Rezeptors für die Bindung des physiologischen Liganden verantwortlich sind: Während die Aminosäure Asp107 über eine ionische Wechselwirkung mit der protonierten Aminfunktion der Seitenkette interagiert, wechselwirkt der Aminosäurerest Asn198 über eine Wasserstoffbrücke mit dem N(τ)-Atom des Imidazolringes (Abb. 1).

Die höchsten Histaminkonzentrationen sind im menschlichen Organismus in der Lunge, der Haut und im Magen-Darm-Trakt zu finden. Das biogene Amin Histamin wird aus der Aminosäure Histidin unter Katalyse durch die L-Histidin-Decarboxylase gebildet. Histamin wird intrazellulär in protonierter Form gebunden an Anionen (z. B. Heparin oder Proteoglykane) in Vesikeln gespeichert und von Mastzellen oder basophilen Granulozyten unter anderem nach Kontakt mit einem Allergen freigesetzt. Eine Stimulation des H₁ -Rezeptors führt über die Aktivierung der Phospholipase C zur Gefäßerweiterung in Arteriolen und damit zu einem Blutdruckabfall. Weiterhin wird die Gefäßpermeabilität erhöht, wodurch der Eintritt von Plasmaproteinen und -wasser ins Gewebe begünstigt wird. Zudem wird die Leukozytenmigration durch Bildung von Adhäsionsproteinen an der Oberfläche der Endothelzellen gefördert, was eine Verstärkung entzündlicher Prozesse zur Folge hat. Histamin löst außerdem durch Stimulation afferenter Neurone Juckreiz aus und kontrahiert die glatte Muskulatur von Bronchien und Darm. Im ZNS ist Histamin am Erhalt des Wachzustandes und der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt [3]. Alle diese Wirkungen erklären den Einsatz von Histamin-H₁ -Rezeptorantagonisten bei der Therapie der allergischen Rhinitis. Freies Histamin wird physiologischerweise sehr rasch durch oxidative Desaminierung mittels Histaminasen, ferner durch Methylierung der primären Aminfunktion und Oxidation der gebildeten Metaboliten mittels Monoaminoxidase abgebaut [3].

Die Besonderheiten der Antihistaminika

Die Arzneistoffklasse der H₁ -Antihistaminika beinhaltet zahlreiche Vertreter, die sich sowohl in ihrer Selektivität als auch in ihrem pharmakokinetischen Verhalten unterscheiden. Man unterscheidet H₁ -Antihistaminika der ersten und der zweiten Generation.

1. Generation. Die Vertreter der ersten Generation (z. B. Diphenhydramin, Chlorphenoxamin, Doxylamin, Clemastin, Meclozin, Ketotifen, u. a.) zeichnen sich durch eine hohe Lipophilie aus. Daher überwinden sie leicht die Blut-Hirn-Schranke, was zu unerwünschten Effekten wie einer Sedierung führen kann. Mangelnde Rezeptorselektivität kann zudem bei den Wirkstoffen der ersten Generation zu anticholinergen Nebenwirkungen führen.

2. Generation. Bei den H₁ -Antagonisten der zweiten Generation fehlt diese sedierende Wirkkomponente nahezu gänzlich, da sie selektiv periphere H₁ -Rezeptoren blockieren. Diese modernen Vertreter überwinden die Blut-Hirn-Schranke kaum, wofür vier Faktoren verantwortlich sind:

• die Lipophilie der Wirkstoffe,
• die Proteinbindung,
• das Ausmaß der Ionisation und
• das in den Gefäßendothelzellen vorhandene P-Glykoprotein.

Die verschiedenen Substanzen unterscheiden sich zudem auch im Bindungsmodus am humanen H₁ -Rezeptor. Wie aus Abbildung 2 hervorgeht, zeigt Diphenhydramin ein ähnliches Bindungsverhalten wie der physiologische Ligand Histamin. Die Carboxylgruppe der Aminosäure Asp107 interagiert mit der basischen Seitenkette über eine ionische Bindung. Das übrige Molekül liegt in einer lipophilen Bindetasche, welche von aromatischen Aminosäuren gebildet wird. Chlorpheniramin, Tripelenamin und Triprolidin zeigen einen vergleichbaren Bindemodus wie Diphenhydramin (Abb. 2).

Im Gegensatz zu Desloratadin zeigt Loratadin in Docking-Studien keine ionische Interaktion mit der Aminosäure Asp107, vielmehr bindet es ausschließlich über die lipophile Bindetasche an den Rezeptor. Dies steht im Einklang mit der unterschiedlichen Basizität der beiden Arzneistoffe und der daraus resultierenden Tatsache, dass Desloratadin etwa 150-mal potenter als die Muttersubstanz Loratadin ist. Loratadin (pK_A = 4,85) ist aufgrund der Carbaminesterstruktur deutlich weniger basisch als Desloratadin (pK_A = 8,65) und liegt demzufolge bei physiologischen pH-Werten in nicht protonierter Form vor. Im Gegensatz dazu ist die sekundäre Aminfunktion von Desloratadin protoniert und interagiert über eine Ionenbindung mit der Aminosäure Asp107 des H₁ -Rezeptors (Abb. 3a und 3b). Ähnlich wie Loratadin und Desloratadin binden u. a. auch die Arzneistoffe Doxepin und Epinastin an den humanen H₁ -Rezeptor.

Nur noch Vertreter der2. Generation einsetzen

Im Rahmen einer systemischen Heuschnupfentherapie sollten nur noch H₁ -Antihistaminika der zweiten Generation (s. Tab. 1) eingesetzt werden. Die wenigen H₁ -Antihistaminika der ersten Generation, die mit der Indikation "allergische Rhinitis" noch verfügbar sind (u. a. Ketotifen, Hydroxyzin), sollten nicht mehr eingesetzt oder empfohlen werden. Histamin-H₁ -Rezeptorantagonisten werden nach oraler Gabe schnell und gut resorbiert. Die meisten Vertreter unterliegen einer ausgeprägten Biotransformation in der Leber, wobei im Einzelfall aktive Metaboliten entstehen.

Betrachtet man nun die auf dem Markt zur Verfügung stehenden H₁ -Antihistaminika zur Heuschnupfentherapie, so ist Azelastin (Allergodil^®) für die lokale (Augentropfen, Nasenspray) und systemische Therapie (Tabletten) zur Behandlung und Vorbeugung bei saisonal auftretender allergischer Rhinitis bei Erwachsenen und Kindern ab vier Jahren zugelassen [4]. Mit Levocabastin (Livocab^®) steht ein weiterer Wirkstoff zur Verfügung, der in Form von Augentropfen und Nasenspray zur symptomatischen Behandlung der allergischen Konjunktivitis oder Rhinitis eingesetzt werden kann [5, 6]. Allergodil^® -Nasenspray wird zweimal täglich (morgens und abends) mit jeweils einem Sprühstoß in jedes Nasenloch angewendet. Der Kopf wird dabei in normaler Position aufrecht gehalten. Ebenfalls zweimal täglich werden Allergodil^® -Augentropfen jeweils mit einem Tropfen je Auge dosiert. Levocabastin (Livocab^®) steht in Form von Nasenspray und Augentropfen zur Verfügung und wird normalerweise ebenfalls zweimal täglich, allerdings mit je zwei Sprühstößen je Nasenloch oder zwei Tropfen je Auge angewendet. Bei der Verwendung von Augentropfen sollte auf das Tragen von Kontaktlinsen verzichtet werden.

Für die systemische Therapie mit H₁ -Antihistaminika stehen mehrere Arzneistoffe zur Verfügung: Cetirizin (Zyrtec^®), Loratadin (Lisino^®), Desloratadin (Aerius^®), Ebastin (Ebastel^®), Mequitazin (Metaplexan^®) , Mizolastin (Mizollen^®) und Fexofenadin (Telfast^®). Rupatadin (Rupafin^®) ist das jüngste langwirksame Antihistaminikum, das zur symptomatischen Behandlung einer allergischen Rhinitis und chronischen idiopathischen Urtikaria bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren zugelassen ist. Dessen antihistaminerge Wirkung wird u. a. durch seine Metaboliten, beispielsweise Desloratadin, getragen [7]. Als Darreichungsformen stehen bei den oralen H₁ -Antihistaminika Tabletten, Schmelztabletten und Sirupe zur Verfügung. Die meisten Wirkstoffe werden einmal täglich – am bestens abends – appliziert. Die genauen Dosierungen sind Tabelle 1 zu entnehmen. Mizolastin gehört mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 15 h zusammen mit Fexofenadin (ca. 15 h) und Ebastin (ca. 10 bis 19 h) zu den langwirksamen Wirkstoffen. Cetirizin (Eliminationshalbwertszeit ca. 10 h), sein wirksames Enantiomer Levocetirizin (ca. 10 h), Loratadin (ca. 10 h) mit seinem aktiven Metaboliten Desloratadin (ca. 8 h) haben dagegen eine vergleichsweise kürzere Wirkdauer. Fexofenadin ist der aktive Metabolit des Terfenadins, wobei letzteres wegen seines antiarrhythmogenen Potenzials vom Markt genommen wurde (s. Kasten hERG-Kanal). Ebastin, Loratadin, Mizolastin und Rupatadin werden über das CYP-450-Enzymsystem abgebaut und bieten so Potenzial für unerwünschte Neben- und Wechselwirkungen [8]. Hierbei ist insbesondere eine gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Erythromycin zu berücksichtigen, die durch Hemmung des CYP-3A4-Isoenzyms die Wirkstoffkonzentration deutlich ansteigen lässt [9]. Als Folge dieses Wirkstoffanstiegs können kardiotoxische Nebenwirkungen in Form von QT-Zeit-Verlängerungen und lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsades de pointes auftreten, welche über Kaliumkanäle vermittelt werden. Mizolastin ist aus diesem Grund u. a. bei Patienten mit bekannter oder vermuteter QT-Zeit-Verlängerung oder Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere Hypokaliämie kontraindiziert.

Bei der oralen Anwendung der H₁ -Antihistaminika sind in der Hauptsache Müdigkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit zu erwarten. Als Nebenwirkungen bei lokaler Anwendung kann es zu einer Reizung der Schleimhäute kommen [9]. In einer Postmarketing-Beobachtungsstudie wurden die sedierenden Eigenschaften verschiedener Arzneistoffe quantifiziert. Für Loratadin wurde willkürlich der Risiko-Faktor auf 1,0 gesetzt. Für Fexofenadin ergab sich ein Wert von 0,63 und für Cetirizin einer von 3,53. Ein besonders niedriges Sedierungspotenzial besitzen Loratadin und Fexofenadin. Die meisten Fachinformationen weisen auf die sedierenden Eigenschaften der H₁ -Antihistaminika hin, wobei berücksichtigt werden muss, dass eine Allergie selbst Müdigkeit hervorrufen kann [10]. Gleichzeitiger Alkoholkonsum kann die sedierenden Effekte von H₁ -Antihistaminika verstärken. Wechselwirkungen im Sinne einer verstärkten Sedierung können auch mit Hypnotika, Narkotika und zentraldämpfenden Psychopharmaka auftreten, worauf auch in einigen Fachinformation hingewiesen wird (u. a. bei Rapafin^® , Metaplexan^®).

Mastzellstabilisatoren zur Prävention

Handelt es sich bei H₁ -Antihistaminika um Wirkstoffe, die vorwiegend akut beim ersten Auftreten der Symptome eingesetzt werden, sollten die Mastszellstabilisatoren Cromoglicinsäure und Nedocromil präventiv im Vorfeld des Auftretens einer Allergie eingesetzt werden und somit Sofort- und Spätreaktion verhindern. Die Wirkung wird dabei über eine Blockade von Chloridkanälen vermittelt, was zu einer Stabilisierung von Mastzellen führt und so die Freisetzung von Leukotrienen, Histamin, Prostaglandinen und Zytokinen blockiert. Cromoglicinsäure und Nedocromil sind sehr hydrophil und somit sehr schlecht oral bioverfügbar. Sie werden daher entweder als Aerosol oder hauptsächlich lokal in Form von Augentropfen oder Nasenspray eingesetzt. Cromoglicinsäure-haltige Augentropfen sollten genauso wie der entsprechende Nasenspray prophylaktisch – viermal täglich – appliziert werden, da keine "Sofort"-Wirkung erzielt werden kann. Weiterhin sollte die Therapie auch nach Abklingen der Beschwerden solange weitergeführt werden, bis sich der Patient keinen Allergenen mehr aussetzen muss. Nedocromil-haltige Augentropfen werden zweimal täglich mit je einem Tropfen in jedes Auge appliziert (Iritan^® AT) [11]. Bei der Anwendung von Augentropfen sollte auch hier auf das Tragen von Kontaktlinsen zumindest temporär verzichtet werden, am besten jedoch während der kompletten Allergiezeit. Wechselwirkungen können bei Nedocromil mit silberhaltigen Augentropfen auftreten, die parallel angewendet werden, da es zum Auskristallisieren von unlöslichen Silbersalzen kommen kann [11]. Bei der Anwendung von Nedocromil kann es gelegentlich zu Reizerscheinungen am Auge kommen. Bei Cromoglicinsäure muss mit einem Fremdkörpergefühl am Auge gerechnet werden. Bei der nasalen Anwendung können Nasenbluten, Niesen, Irritationen der Nasenschleimhaut, Kopfschmerzen und Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten [11, 12].

Glucocorticoide gegen die verstopfte Nase

Als letzte Arzneistoffgruppe bei der Therapie des "Heuschnupfens" sind verschiedene Glucocorticoide – hauptsächlich zur topischen Anwendung – zu nennen: Beclometason (Beconase^®), Budesonid (Pulmicort nasal^®), Fluticason (Flutide nasal^®), Mometason (Nasonex^®) und Triamcinolon (Nasacort^®). Ihre Anwendung ist mit dem Ziel indiziert, nasale Obstruktion, Hypersekretion und Niesreiz zu hemmen und zu reduzieren. Fluticason und Triamcinolon werden zur symptomatischen Therapie eingesetzt; Beclometason, Budesonid und Mometason können darüber hinaus auch prophylaktisch eingesetzt werden [13 – 17]. Eine orale Anwendung im Rahmen der allergischen Rhinitis sollte nur bei schweren Formen in Erwägung gezogen werden, wobei baldmöglichst auf eine lokale Therapie umgestellt werden sollte. Vorteile der lokalen Anwendung sind einerseits die Vermeidung systemischer Nebenwirkungen durch Glucocorticoide und andererseits die vergleichsweise hohen Wirkstoffkonzentrationen direkt am Wirkort. Eine Schleimhautatrophie muss bei korrekter Anwendungsdauer nicht befürchtet werden. Die Wirkstoffe können in Form von Pulverinhalatoren, wässrigen Lösungen oder Dosieraerosolen appliziert werden [1]. Auch bei kurzfristiger topischer Anwendung kann es allerdings zu Irritationen und Überempfindlichkeitsreaktionen der Nasenschleimhaut wie Nasenbluten kommen.

Literatur bei den Verfassern

Anschrift der Verfasser

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Apotheker Christian Ude

Institut für Pharmazeutische Chemie

Goethe-Universität Frankfurt am Main

Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt