Onkologie – Zielgerichtete Therapien im Blickpunkt

Keine Zauberkugeln

Das Zellwachstum wird entscheidend durch Signalfaktoren bestimmt. Durch die Interaktion zwischen Signalfaktoren und Rezeptoren werden intrazelluläre Signaltransduktionswege reguliert und Zellproliferation, Apoptose, Differenzierung und Adhäsion beeinflusst. Mithilfe zielgerichteter Therapien (targeted therapies) soll die Signaltransduktion selektiv gestört werden, um so das unkontrollierte Wachstum maligner Zellen zu unterbinden. Dieser Ansatz klingt vielversprechend, da man sich durch dieses Vorgehen einen selektiven Angriff auf die Tumorzelle bei gleichzeitiger Schonung gesunder Zellen erhofft ("magic bullets", Zauberkugeln).

Wie Jürgen Barth, Gießen, erläuterte, führt der Einsatz sogenannter zielgerichteter Therapien aber keineswegs zu den erhofften spezifischen Wirkungen, da die Komplexität der Signalübertragungen eine hoch selektive Wirkung nicht zulässt. Wird eine bestimmte Signalübertragung gehemmt, so verfügt die Tumorzelle über zahlreiche weitere Proliferationsmechanismen, oder sie entwickelt Möglichkeiten, dem zielgerichteten Angriff auszuweichen. Dies erklärt auch, warum mithilfe der targeted therapies keine Heilungen möglich sind und ihre Wirksamkeit häufig nur von begrenzter Dauer ist. Ferner wird klar, dass zielgerichtete Therapien auch mit teilweise gravierenden Nebenwirkungen einhergehen und nicht als untoxische Varianten klassischer Zytostatika betrachtet werden dürfen. Als Beispiel für die unspezifische und toxische Wirkung eines Tyrosinkinase-Inhibitors führte Barth die Kardiotoxizität von Imatinib an. Imatinib (Glivec^®) wird bei der chronisch myeloischen Leukämie eingesetzt und hemmt die krankheitsbedingte verstärkte Synthese der Tyrosinkinase BCR-ABL. Diese Tyrosinkinase fördert die Proliferation von Tumorzellen, ist aber auch für das Überleben von (gesunden) Kardiomyozyten erforderlich, denn ihre Hemmung führt dort zu Schäden an den Mitochondrien.

Das ernüchternde Fazit von Barth lautete: Bei den targeted therapies handelt es sich um neue Zytostatika mit neuen Toxizitäten und kanzerogenen, mutagenen und reproduktionsschädigenden Eigenschaften (cmr-Stoffe).

Hemmung des EGF-Rezeptors

Krebszellen verfügen über unterschiedliche Mechanismen, die ihnen ein unkontrolliertes Wachstum ermöglichen. Dazu gehört die vermehrte Bildung sowohl von Wachstumsfaktoren als auch von Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Beide Wege initiieren intrazelluläre Signale, die zu einer verstärkten Zellproliferation, zur Angiogenese und zur Metastasierung führen. Da bei der Mehrzahl epithelialer Tumoren die Aktivierung von Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren eine Rolle spielt, bietet sich eine Blockade der entsprechenden Rezeptoren an. PD Dr. Thomas Decker, Ravensburg, erläuterte den Wirkmechanismus und den klinischen Einsatz der gegenwärtig eingesetzten EGFR-Antagonisten.

Der Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR (= epidermal growth factor receptor; weitere gebräuchliche Bezeichnungen sind HER1-Rezeptor oder ErbB1) ist ein transmembranständiges Protein mit einer Tyrosinkinase an der intrazellulären Domäne; seine natürlichen Liganden an der extrazellulären Domäne sind EGF und TGFα (transformierender Wachstumsfaktor alpha). Sobald ein Ligand an einen EGFR bindet, bildet dieser mit einem benachbarten EGFR ein Dimer, was eine Aktivierung und Autophosphorylierung der Tyrosinkinase bewirkt. Diese initiiert verschiedene Prozesse, die zu Zellproliferation, Invasion und Metastasierung, Gefäßneubildung und verringerter Apoptose führen. Um diese Vorgänge zu verhindern, werden zwei Wirkstoffgruppen therapeutisch eingesetzt:

• Monoklonale Antikörper als EGFR-Liganden,
• Small molecules zur Hemmung der EGFR-Tyrosinkinase.

Die monoklonalen Antikörper blockieren die extrazelluläre Domäne des Rezeptors. Sie binden dort an die inaktive Konfiguration und verhindern dadurch eine Bindung der Wachstumsfaktoren an das aktive Zentrum des Rezeptors. Sie werden ein- oder zweiwöchig als Infusion verabreicht. Die kleinen Moleküle hingegen dringen in die Zelle ein und binden an die EGFR-Tyrosinkinase, wodurch sie deren Autophosphorylierung und die nachgeschalteten wachstumsfördernden Vorgänge hemmen. Da sie aber auch andere Mitglieder der EGFR-Familie blockieren können, ist ihre Wirkung weniger selektiv. Tyrosinkinase-Inhibitoren werden oral gegeben.

Wer profitiert von der Therapie?

Zurzeit werden vier EGFR-Antagonisten zur Therapie fortgeschrittener Tumorerkrankungen eingesetzt: Dies sind die monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux^®) und Panitumumab (Vectibix^®) sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib (Tarceva^®) und Gefitinib (Iressa^®). Sie werden als Monotherapeutika, zusammen mit klassischen Zytostatika oder in Kombination mit einer Strahlentherapie appliziert, und zwar bei folgenden Krebsarten:

• kolorektale Tumoren (Cetuximab und Panitumumab),
• Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs (Cetuximab),
• nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Gefitinib und Erlotinib) und
• Pankreaskrebs (Erlotinib).

Doch nicht jeder Patient spricht auf eine Therapie mit EGFR-Antagonisten an. Um unwirksame Therapien zu vermeiden, werden prädiktive Faktoren gesucht. Bereits in die Praxis umgesetzt ist die Bestimmung des K-ras-Status vor dem Einsatz von Panitumumab beim metastasierten kolorektalen Karzinom. Dies hat folgenden Hintergrund: Liegen bestimmte Resistenzen vor wie etwa eine aktivierende Mutation am K-ras-Gen, ist die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren erfolglos, da in diesem Fall die Signalkaskade, die zum unkontrollierten Zellwachstum führt, unabhängig von einer Aktivierung der EGF-Rezeptoren erfolgt.

Antiangiogenese

Die Angiogenese spielt beim Erwachsenen bis auf wenige Ausnahmen (Wundheilung, Bildung neuer Gefäße nach der Menstruation) keine entscheidende Rolle. Daher ist die Hemmung der Gefäßneubildung von Tumorzellen ein interessanter therapeutischer Ansatz, der eine gewisse Selektivität – Beeinträchtigung der Tumorzellen und nicht der gesunden Zellen – verspricht. Wie Prof. Dr. Wolfgang Berdel, Münster, erläuterte, ist dieses scheinbar einfache Konzept wesentlich komplexer als vermutet. Der Tumor benötigt ab einer gewissen Größe für sein weiteres Wachstum den Anschluss an das Gefäßsystem und kann dies auf drei unterschiedlichen Wegen erreichen:

• durch die Vaskulogenese (Bildung neuer Blutgefäße aus endothelialen Vorläuferzellen, die im Knochenmark gebildet werden),
• mithilfe der Neoangiogenese (aus bereits in der Nachbarschaft existierenden Gefäßen werden neue Gefäße gebildet) oder
• durch Gefäßadaption (vessel adaption).

Die Bildung neuer Gefäße wird durch zahlreiche pro- und antiangiogene Faktoren beeinflusst. Proangiogene Faktoren sind etwa VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) oder bFGF (basic fibroblast growth factor); antiangiogene Faktoren sind Angiostatin und Interferone, um nur einige wenige zu nennen. Ohne Tumorwachstum ist dieses Gleichgewicht stabil, bei der Vermehrung von Krebszellen ist die Balance gestört; unter anderem wird vermehrt VEGF gebildet. Zur Hemmung der Gefäßneubildung gibt es nun mehrere Ansatzpunkte. Bereits klinisch umgesetzt ist die Hemmung von VEGF. Dies kann auf unterschiedliche Arten erfolgen:

• Antikörper gegen den Rezeptor,
• Abfangen von VEGF durch den monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin^®),
• Hemmung der Bildung von VEGF,
• Blockade der entsprechenden Rezeptor-Tyrosinkinasen mithilfe von Sunitinib (Sutent^®) oder Sorafenib (Nexavar^® ; Hemmung mehrerer Tyrosinkinasen).

Weitere Ansätze zur Hemmung der Neubildung von Gefäßen werden derzeit intensiv untersucht. Eine Möglichkeit zur Unterbindung des Tumorwachstums ist die Zerstörung neu gebildeter Gefäße mithilfe sogenannter tumor vascular disrupting agents. Dieses Prinzip wird bereits in klinischen Studien untersucht.

In die Gefäßadaption von Tumoren greifen Integrinhemmer ein. Zu ihnen gehört das zyklische Pentapeptid Cilengitide, das bei Glioblastomen eingesetzt wird. Ein Weg zur Unterbindung der Gefäßneubildung in lymphatischen Geweben ist die Entwicklung von VEGF-C-Inhibitoren (VEGF-C-Trap). Ferner kann durch die metronomische Chemotherapie ein antiangiogener Effekt erzielt werden (s. Kasten).

Neue Arzneistoffe beim Nierenzellkarzinom

Wie Prof. Dr. Thomas Otto, Neuss, erläuterte, haben zielorientierte und individualisierte Therapien beim metastasierten Nierenzellkarzinom zu einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit, teilweise auch zu einer längeren Gesamtüberlebenszeit und zu einer besseren Lebensqualität geführt. Die Ausbreitung des Tumors wird unter anderem durch die Gefäßneubildung forciert. Daher kann mithilfe von Angiogenese-Inhibitoren der maligne Wachstumsprozess gehemmt werden. Eine Vernichtung des Tumors ist im fortgeschrittenen Stadium nicht mehr möglich, wohl aber eine Verlangsamung des Wachstums. Folgende neuen Substanzgruppen werden derzeit eingesetzt:

• mTOR-Inhibitoren (s. Kasten),
• Tyrosinkinasehemmer und
• Monoklonale Antikörper gegen VEGF.

Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus blockiert eine zentrale Schaltstelle im Signaltransduktionsweg, der an der intrazellulären Kontrolle des Zellwachstums beteiligt ist. Temsirolimus ist die einzige Substanz, für die bislang nachgewiesen werden konnte, dass sie die Gesamtüberlebenszeit verlängert. Zudem ist seine Wirksamkeit bei Patienten mit schlechter Prognose belegt.

Ein neuer, oral einzunehmender mTOR-Inhibitor ist Everolimus, der in Zweitlinientherapien eingesetzt wird. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib und Sunitinib werden in der Erst- und Zweitlinientherapie eingesetzt. Sorafenib verlängert die krankheitsfreie Überlebenszeit in der Zweitlinientherapie nach vorangegangener Interferongabe. Sunitinib verlängert die krankheitsfreie Überlebenszeit im First-line-Ansatz. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab in Kombination mit Interferon verlängert die krankheitsfreie Überlebenszeit in der Erstlinientherapie.

Zielgerichtete Therapien beim fortgeschrittenen Mammakarzinom

Die bislang größten Erfolge mit dem Konzept der zielgerichteten Therapie wurden durch den Einsatz von Trastuzumab (Herceptin^®) beim fortgeschrittenen Mammakarzinom erzielt. Prof. Dr. Kurt Possinger, Berlin, warnte indes vor einer überzogenen Euphorie, da selbst selektive Substanzen auch in nicht-tumorspezifische Bereiche des physiologischen Geschehens eingreifen und mögliche Folgen einer langfristigen Therapie heute vielleicht noch gar nicht absehbar sind. Die zur Verfügung stehenden targeted therapies sollten mit Bedacht und unter Berücksichtigung ihrer möglichen Toxizitäten eingesetzt werden. Denn, so Possinger, "nicht alle Substanzen, die gemacht werden, werden auch gebraucht". Weitere Therapieansätze mit zielgerichteten Substanzen sind in der klinischen oder vorklinischen Entwicklung (s. Kasten).

Zunehmende Bedeutung prognostischer Parameter

Neben unerwünschten Wirkungen und möglichen Spätfolgen sind auch die vorliegenden Daten zu den einzelnen Arzneistoffen kritisch zu betrachten: Bei welchem Patientenkollektiv und in welchem Stadium der Tumortherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) wurden die Daten erhoben?

In der adjuvanten Krebstherapie werden viele Patientinnen übertherapiert, denn sie erhalten eine Chemotherapie, die sie nicht benötigen, und müssen deren Nebenwirkungen erleiden. Immer wichtiger wird daher die Erfassung prognostischer Faktoren, um dann eine rational begründete Therapieentscheidung zu fällen. Ein wichtiges Hilfsmittel hierfür sind Genchips wie etwa Oncotype DX^TM , bei dem die Expression von 16 Tumorgenen gemessen und ausgewertet wird. Die Daten ergeben einen Rezidivscore, der die Einteilung der Patientinnen in drei Risikogruppen gestattet.

Possinger resümierte:

• Die Therapie des Mammakarzinoms muss evidenz- und leitlinienbasiert erfolgen.
• Die prognostische Einschätzung der Erkrankung ist für die Therapie ausschlaggebend.
• Jeder Mensch ist ein Individuum und muss individuell therapiert werden.

Gastrointestinale Tumoren

Zielgerichtete Substanzen spielen auch bei der Therapie gastrointestinaler Tumoren eine Rolle, wenngleich ihr Beitrag im Vergleich zur chirurgischen Behandlung gering ist. Wie Prof. Dr. Günther Wiedemann und Prof. Dr. Ekkehard Jehle, beide Ravensburg, hervorhoben, ist die Vernichtung eines gastrointestinalen Tumors vor allem von seiner rechtzeitigen Entdeckung und seiner vollständigen chirurgischen Entfernung abhängig. Erst danach kommen radio- und chemotherapeutische Maßnahmen in Betracht.

Bei einem Magenkarzinom wird standardmäßig eine Gastrektomie vorgenommen, der sich je nach Tumorstadium eine Chemotherapie anschließt. Bei einer Untergruppe dieser Tumoren, den gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), ist eine zielgerichtete Therapie mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib angezeigt, da Mutationen an bestimmten Tyrosinkinase-Rezeptoren (c-kit und PDGF-Rezeptor) zu deren kontinuierlicher Aktivität und folglich zu unkontrollierten Zellproliferationen führt.

Beim Rektumkarzinom zeigt sich die Relevanz chirurgischer Fähigkeiten besonders deutlich: Dank spezieller Resektionstechniken und einer Entfernung von Absiedelungen in Fettzellen konnte die Fünf-Jahres-Überlebensrate der Patienten von 50% auf etwa 80% erhöht werden. Rektumkarzinome in fortgeschrittenen Stadien werden nach Möglichkeit neoadjuvant strahlen- und chemotherapeutisch behandelt und anschließend chirurgisch entfernt. Beim metastasierten kolorektalen Karzinom steht wiederum die Chemotherapie – einschließlich der zielgerichteten Substanzen Bevacizumab und Cetuximab – im Vordergrund.